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临理互通!多学科诊疗开启ALK突变肺癌全程管理新征程

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*仅供医学专业人士阅读参考

ALK检测怎么选?患者全程管理怎么做?共听专家之声。

ALK是非小细胞肺癌(NSCLC)的重要治疗靶点,ALK突变有“钻石突变”之称。酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类靶向药显示出良好的治疗效果。以阿来替尼(Alectinib)为代表的第二代ALK-TKI药物进入国内后,ALK突变阳性的NSCLC患者疾病进展得到有效控制,生存期得以改善。

在临床实践过程中,如何有效应用与推进ALK检测,如何实现ALK突变阳性NSCLC患者的全程管理?医学界肿瘤频道邀请到西安国际医学中心医院南克俊教授、西安交通大学第一附属医院张冠军教授、西安交通大学第一附属医院刘希教授、空军军医大学唐都医院闵婕教授、

陕西省肿瘤医院丁彩霞教授、西安交通大学第一附属医院梁璇教授、西安国际医学中心医院刘金鹏教授、空军军医大学附属西京医院克祯彧教授、汉中市中心医院白宁教授、汉中市中心医院王帅医师、宝鸡市中心医院贾永医师、宝鸡市中心医院孙丽医师,对相关问题进行全面细致的解答。

Q

医学界:ALK检测有哪些常见的检测方法?结果判读时应注意什么?

刘希教授:

肺腺癌ALK是理想的肿瘤治疗靶分子,研究表明,亚裔人群ALK突变比例或许更高。《中国NSCLC ALK检测临床实践专家共识》强烈推荐肺浸润性腺癌(包括腺癌成分)患者进行ALK检测;推荐活检组织病理学证实为非腺癌的晚期NSCLC患者进行ALK检测。

初治患者进行ALK基因异常检测时,必须检测基因易位/融合/表达,可进行ALK融合变体亚型及易位丰度检测等。

ALK检测从NSCLC患者DNA、mRNA及蛋白水平进行检测,检测方法包括荧光原位杂交技术(FISH)、逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)、Ventana-D5F3 免疫组化(IHC)、及二代基因测序(NGS)等。

《常规免疫组织化学初筛ALK阳性NSCLC专家共识》指出,非Ventana D5F3 IHC检测仅用于初筛,Ventana-D5F3 IHC在良好的标本前处理、染色、和准确判读的基础上,绝大多数病例染色明显、判读简单。

其中,非腺癌标本进行 Ventana-D5F3 IHC 结果判读时应谨慎,必要时加备注。在进行FISH结果判读时,对于分离信号肿瘤细胞比例在临界值附近的病例,判读应谨慎,并建议使用其他技术平台进行复检;对于存在不典型信号时,如单绿信号或伴扩增等,应定义为不典型病例,并建议使用其他技术平台进行复检。

在进行 RT-PCR 结果判读时,对于 Ct值在阈值范围附近的病例,判读应谨慎,必要时加备注,并建议使用其他技术平台进行复检。在进行NGS检测ALK结果判读时,应充分掌握NGS检测平台及试剂的特点和局限性,结合标本情况、检测质控及测序数据等进行综合判读。

对于质控不合格或结果不典型病例,报告时应加备注,并建议使用其他技术平台进行复检。

值得注意的是,对于ALK抑制剂耐药的患者,基因检测内容应由临床医师和分子病理检测医师共同讨论决定;耐药患者进行基因检测时,建议优先应用NGS检测,检测内容包括获得性突变和融合突变类型等。

Q

医学界:如何实现ALK阳性NSCLC患者的全程管理?

闵婕教授:

以阿来替尼为代表的第二代ALK-TKI药物,能够长期有效控制ALK突变阳性NSCLC患者病情进展,延长总生存期(OS),已成为晚期ALK突变阳性NSCLC患者治疗的优选方案。ALK突变阳性的靶向治疗已经进入“2+X”时代。

从ALK突变阳性一线靶向治疗药物的疗效角度而言,OS和无进展生存期(PFS)均是主要的判定指标,PFS更加反应一个药物本身的疗效。

ALEX研究显示,接受阿来替尼一线治疗的患者中位PFS是34.8个月,而克唑替尼一线治疗中位PFS为10.9个月,可见阿来替尼在ALK突变阳性NSCLC患者中表现出更优的PFS。J-ALEX研究显示,对比克唑替尼一线治疗10.2个月的中位PFS,接受阿来替尼一线治疗的患者中位PFS是34.1个月。

值得关注的是,在真实世界中,阿来替尼续写了辉煌篇章。在WJOG 9516L研究中,阿来替尼一线治疗的中位PFS达到了40.1个月;2020世界肺癌大会(2020 WCLC)也公布了阿来替尼在中国的真实世界研究数据,其对于ALK突变阳性患者NSCLC患者,客观缓解率(ORR)达到了89.7%。

对于患者而言,另一大现实问题就是药物的可及性问题。目前,克唑替尼纳入了一线/乙类医保、塞瑞替尼和阿来替尼纳入了全线/乙类医保,极大程度减轻了患者的用药经济负担。

ALK突变阳性晚期NSCLC患者脑转移的发生较为多见,且常呈多发脑转移,很多患者失去了手术治疗的机会,需接受全颅放疗。全颅放疗对患者来说是一个极大的挑战,或面临认知功能障碍、放射性脑炎等严重问题。

一代ALK-TKI克唑替尼血脑屏障透过率达到0.26%;二代ALK-TKI塞瑞替尼血脑屏障透过率达到15%。阿来替尼不是P-gp介导的外流机制底物,因此更易穿透血脑屏障,其血脑屏障透过率高达63%-94%。

ALEX研究显示,随访1个月后,克唑替尼组累计脑转移(CNS)进展发生率为41.4%(95%CI:33.2-49.4);阿来替尼组累计CNS进展发生率为9.4%(95%CI:5.4-14.7)。对于基线CNS患者,阿来替尼组和克唑替尼组ORR分别为81%和50%,阿来替尼组和克唑替尼组的中位为PFS分别为25.4个月和7.4个月(HR=0.37,95%CI:0.23-0.58)。

阿来替尼治疗NSCLC真实世界研究小样本研究中,有症状的CNS疾病控制率(DCR)达到100%

在安全性方面,ALEX研究显示,一线使用克唑替尼≥3级不良事件(AEs)发生率为51%,一线使用阿来替尼≥3级AEs发生率为45%。可见,阿来替尼能在很大程度上保证患者用药安全,契合“以人为本”的治疗目标。ALK突变阳性晚期NSCLC一线治疗,阿来替尼已成为优选。

ALK突变阳性晚期NSCLC阿来替尼一线治疗耐药分为全身性进展和单个病灶进展两种情况。全身性进展后可考虑直接更换ALK-TKI、其他联合治疗方案或进行活检。通过活检可以判断患者为ALK依赖性耐药,还是非ALK依赖性耐药。如果存在ALK激酶结构域耐药突变,可根据具体的突变位点换药。

如果出现了基因扩增的情况,为了降低ALK融合蛋白表达,可选择热休克蛋白抑制剂。若出现细胞内旁路激活的情况,可根据相应的靶点选择靶向治疗;若无可用的靶向药物,可选择免疫治疗、化疗联合抗血管生成或免疫治疗等。

针对单个病灶进展的情况,可选择局部放疗或应用ALK-TKI继续治疗。“2+X”模式下的全程管理将ALK阳性晚期NSCLC治疗转化成慢性病治疗。

Q

医学界:

由于ALK-TKI的卓越疗效,为了尽可能不漏检任何一个ALK突变阳性NSCLC患者,最佳的ALK检测策略是什么?

丁彩霞教授:

根据检测平台和手段的可及性,首选Ventana-D5F3 IHC检测。在Ventana-D5F3 IHC检测不可及的情况下,可选择其他检测手段进行初筛,但不能作为用药依据。

Ventana-D5F3 IHC检测经济、快捷、操作简单。如需与EGFR、ROS1和MET等多靶点进行联合检测,推荐选择RT-PCR检测方法,此检测方式检测时间快速,可节约样本。

NGS检测方法在检测罕见靶点突变方面也具有独特的优势,针对ALK-TKI耐药的患者,推荐其进行NGS检测。如果应用一种检测方法未取得确定的结果,可用其他检测方法进行验证。

梁璇教授:

在临床实践中,应用较为广泛的是IHC检测和FISH检测。对于患者IHC取得阳性结果,而FISH检测结果呈阴性的患者,临床医生选择ALK突变阳性NSCLC患者一线治疗药物时需着重考虑疗效、可及性、独特性及安全性。

刘金鹏教授:

IHC检测作为优先选择,通过此检测方式可以对ALK突变阳性和可疑ALK突变阳性的NSCLC患者进行初筛。针对可疑ALK突变阳性的患者,可进一步采取其他检测方法。

克祯彧教授:

作为一名病理科医生,应做好自身本职工作,保证检测结果的可靠性。需做好ALK检测室内外质控,提高对检测结果判读的准确性。此外,需根据病理形态筛选出更多的ALK突变阳性患者,加强与临床医生的沟通,减少临床医生和患者对病理方面的疑惑与误区。

Q

医学界:

临床实践中,有无印象深刻的ALK突变阳性NSCLC患者病例?ALK-TKI耐药后的治疗策略作何选择?

王帅医师:

有个34岁的女性患者,因“间断咳嗽、咯血3月,加重2周”入院,该患者取活检后病理提示:左肺下叶黏液腺癌。给予患者以培美曲塞联合顺铂第一疗程化疗,期间多次随访,患者均表示咳嗽症状未减轻,且夜间休息出现胸闷症状。

基因检测回报后提示ALK突变,突变丰度75.44%,患者口服阿来替尼600 mg,一日两次(BID)联合化疗进行治疗。该患者返院行第3次化疗时胸部CT报告:左肺下叶团片状高密度影较前减少,患者自诉近几日未再次出现剧烈咳嗽,夜间胸闷症状明显缓解。

患者拟行第5次化疗时胸部CT报告:左下肺门及左肺下叶团片状高密度影范围较前缩小,患者拒绝继续化疗,口服阿来替尼进行长期治疗,定期随访复查。

白宁教授:

阿来替尼为该患者提供了更多的治疗选择,这名患者起初接受了常规的病理活检。因科室未开展分子病理检测,这也是比较令人遗憾的地方。此外,该患者后续口服ALK-TKI进行治疗,期望能进行NGS检测。在治疗过程中,一代、二代和三代ALK-TKI甚至可以进行穿插使用。

Q

医学界:

临床工作中有没有比较典型的ALK突变阳性的NSCLC患者病例?该病例给临床实践工作带来了哪些启示意义?

贾永医师:

曾有个65岁的女性患者,因“间断咳嗽、咳白痰2月余,发现右肺占位1周”入院。该患者行锁骨上淋巴结活检术,病理示:淋巴结转移性低分化腺癌Ⅳ期。

患者无法进行手术治疗,进一步完善基因检测。患者进行全身化疗,待基因检测结果回报前,行PC方案化疗1周期。基因检测提示EGFR、ROS1无突变,EML4-ALK融合基因检测阳性,患者由于治疗过程中严重的消化道反应,未按时来院行后续治疗。

患者于3月后复查胸部CT示肿瘤进展,与患者沟通后,予以口服克唑替尼治疗,复查胸部CT示:右肺上叶肿块较前明显缩小;两肺多发结节灶较前缩小、减少。

后患者继续坚持门诊随访,定期复查胸部CT,连续服用7月余,前期出现恶心、呕吐,止吐治疗后症状好转,但患者逐渐出现全身多处肿胀,尤其四肢肿胀不能耐受,复查胸部CT示肿瘤再次进展。故更换靶向药,患者口服阿来替尼进行治疗,复查胸部CT示肿瘤较前明显缩小。

该病例也给临床医生带来了一定的启示意义:肺癌精准治疗进入新时代,TKI成为患者全程管理中不可或缺的部分。阿来替尼靶向治疗可成为ALK融合阳性晚期NSCLC患者一线治疗的良好选择。

孙丽医师:

该患者IHC检测结果支持肺腺癌的诊断结果,同时也排除了其他消化道转移的可能性。随着ALK突变检出率日益增高,临床工作中治疗不达预期、出现原发或继发性耐药的患者也越来越多。

在多种病理检测方法的帮助下,临床医生才能更精准识别病因,选择适宜的治疗策略,为多种治疗方法合理派兵布阵,真正实现ALK突变阳性患者全程管理。

张冠军教授:

从影像学表现和患者耐受性来看,该患者在漫长的诊疗中取得了相对令人满意的疗效。同时,临床医生还需关注患者基因共突变的情况,对于发生基因共突变的患者,为其寻找合适的治疗策略值得未来临床实践进一步探索。

张冠军教授在总结中指出,作为病理科医生,对于不同的患者应考虑不同的检测方法,在不同检测方法出现矛盾或者不确定因素的情况下,多平台检测互相验证不容忽视。

南克俊教授指出,临床与病理科应加强沟通,开展多形式的MDT讨论。临床实践过程中,为患者调整治疗方案之前,应做好充足的准备工作,比如通过多种检测方式判定患者接受当前治疗方案的疗效。

此外,全程动态观察与检测也必不可少。面对患者可能发生的多种基因突变的情况,第一,应确保检测方法的准确性;第二,判断基因突变的丰度;第三,观察治疗后的疗效。

专家简介

南克俊 教授

西安国际医学中心医院

  • 西安国际医学中心医院肿瘤医院主任医师、教授

  • 陕西医学会肿瘤内科分会副主任委员

  • 中华医学会肿瘤内科专家委员会副主任委员

  • 中国医院协会精准医学管理分会副主任委员

  • 中国肿瘤防治联盟副主席

  • 陕西肿瘤联盟主席 CSCO罕见肿瘤专家委员会副主任委员

专家简介

张冠军 教授

西安交通大学第一附属医院

  • 西安交通大学第一附属医院病理科主任

  • 现任中华医学会病理分会委员

  • 中华医学会病理分会胸部疾病学组副组长

  • 陕西省抗癌协会肿瘤病理专业委员会主任委员

  • 陕西省保健协会临床病理学专业委员会副主任委员

  • 《中华病理学杂志》、《临床与实验病理学杂志》、《中国妇幼健康研究》、《临床医学研究与实践》杂志编委,《现代肿瘤医学》、《西安交通大学学报(医学版)》审稿专家

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