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宫颈癌免疫治疗现状与展望

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宫颈癌是女性常见恶性肿瘤之一,最大的危险因素是人乳头状瘤病毒(HPV)感染。根据诊断时的临床分期分类,手术、放疗、全身治疗或这些治疗方式的组合是宫颈癌的标准治疗方案。

然而,临床结果仍然很不理想,尤其是局部晚期和复发/转移性宫颈癌。对于复发/转移性宫颈癌,基于紫杉醇和顺铂的全身化疗或双药化疗和贝伐单抗的联合应用显示中位总生存期(OS)能够高达18个月。

但一旦治疗失败发生,二线及以上治疗有效性非常有限。

一、宫颈癌分期与治疗选择

2018 FIGO分期

宫颈癌分期与治疗选择

二、宫颈癌免疫治疗

基于上述情况,进一步分析了 Chung等人关于pembrolizumab在的晚期宫颈癌患者二线治疗中的抗肿瘤活性和安全性中期分析。

作者分析了II期KEYNOTE-158研究中的宫颈癌亚群,总共有98名妇女每3周静脉注射200 mgpembrolizumab单抗,最多35次,或直到疾病进展或不可耐受的毒性。主要结果为客观缓解率(ORR)。

确定程序性死亡配体1(PD-L1)阳性人群,并根据综合阳性评分(CPS)进行定义≥1. 肿瘤PD-L1表达阳性82例(83.7%)。ORR(包括肿瘤缩小(RECIST)定义的部分或完全缓解的病例百分比)为12.2%(n=12)。75%(n=9)患者的反应持续9个月或更长时间。

有3个CR和9个PR。PD-L1阳性亚组的ORR率为14.6%(95%CI,7.8-24.2)。与PD-L1阴性肿瘤患者相比,这组患者的中位OS也更长(分别为11个月和9.4个月)。总的来说,30%的患者达到了疾病控制率,在中位随访10.2个月后,中位缓解期尚未达到。

安全性状况是可管理和可接受的,有12次(12.2%)SAE。总之98例复发或转移宫颈癌患者,接受K药单药治疗其mPFS 2.1个月,mOS 9.4个月。

这个研究获得阳性结果,从而获得食品和药物管理局(FDA)批准pembrolizumab治疗晚期PD-L1阳性宫颈癌。事实上,目前批准的晚期/复发性宫颈癌的贝伐单抗联合化疗可显著增加OS,但无任何反应的预测性生物标志物,且以更高的毒性为代价(3级或更高的血栓栓塞发生率增加,胃肠道事件和泌尿阴道瘘)。

更重要的是,KEYNOTE-158研究的主要成果是对PD-L1阳性亚组患者进行了前瞻性分析,这些患者从pembrolizumab中获得了最大的益处,这是宫颈癌治疗个性化治疗的第一步。

最后,更长的反应持续时间和30%的疾病控制率具有更明显拖尾长效应,有利于晚期患者长期受益和长OS,这是目前晚期宫颈癌疾病控制和无症状时间延长的一种有效措施。

另一方面,这一研究具有一些局限性。实际上,KEYNOTE-158研究是一项II期单臂临床试验,评估在标准治疗方面取得进展的多种类型晚期和/或转移性实体瘤受试者的预测性生物标记物。

这种类型的临床研究设计,只针对单一生物标记物进行一种靶向治疗,而不考虑肿瘤内异质性和患者间异质性,可能会引入偏见和严重的间接性。FDA批准加速批准pembrolizumab治疗宫颈癌是基于来自77名PD-L1宫颈细胞癌患者的数据,这些患者来自全球17个国家的42个研究中心。

因此,很难说哪个组织学受益更多(鳞状细胞癌或腺癌),因为尽管宫颈癌队列的原始KEYNOTE-158资格标准包括组织学或细胞学记录的鳞状细胞癌,实际上,无论组织学诊断如何,共有6名患者入选(腺鳞状细胞癌n=1,腺癌n=5)。

此外,主要结果测量的初始最终数据收集日期定于2023年8月。最后,最后,根据CPS,应该考虑到绝大多数患者表达PD-L1。尽管如此,从实用的角度来看,PD-L1表达的不同截止值可能允许更高的特异性,并可能积极影响治疗效果。这一假设仍然是假设性的,需要确认。

三、宫颈癌免疫治疗展望

毫无疑问,KEYNOTE-158研究结果对晚期宫颈癌来说是免疫治疗新时代的开始,晚期宫颈癌患者的治疗多年来不断发展,复发/转移性疾病需要新的治疗方法。

精确医学的挑战已经在所有癌症中开始,甚至在那些极其困难和要求更高的人群中也必须进行。

目前,已注册的PD-1/PD-L1抑制剂治疗宫颈癌的III期临床共3项,均聚焦在一线治疗,分别采用PD-1/PD-L1抑制剂+化疗或联合化疗+贝伐珠单抗,其中2项还在化疗结束后设计了免疫单药或联合贝伐珠单抗的维持治疗方案。

期待相关结果的公布,为宫颈癌免疫治疗提供更多高级别证据。

 

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