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王锡山教授:应提高结直肠癌患者MSI/MMR状态的检测率

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世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)今年发布的全球最新癌症负担数据显示,2020年我国新增结直肠癌(CRC)患者约56万例,死亡约29万例[1]。一直以来,手术是治疗CRC的主要手段,尽管化疗和靶向治疗不断发展,但晚期CRC预后仍然不佳。

根据美国国立卫生研究院(NIH)最新统计数据显示,晚期CRC患者的5年生存率仅为15%[2],患者亟待更有效的创新治疗方案。

在结直肠癌患者中,有10%-15%表现为微卫星高度不稳定(MSI-H)或者DNA错配修复功能存在缺陷(dMMR)。 微卫星不稳定性(MSI)是导致CRC发生的重要分子途径之一,具有MSI-H/ dMMR表型的早期CRC预后较好,而在晚期CRC中,MSI-H/dMMR则被认为是不良预后因素[3]

随着免疫治疗时代的到来和对肿瘤微环境探索的不断深入,研究发现MSI-H/dMMR CRC患者的肿瘤突变负荷(TMB)升高,导致肿瘤浸润淋巴细胞升高,肿瘤微环境中PD-L1表达上调,提示免疫检查点抑制剂有治疗MSI-H/dMMR CRC的潜力[4]

2021年美国肿瘤学会(ASCO)大会上公布的KEYNOTE-177研究的最终总生存(OS)分析结果显示,PD-1抑制剂帕博利珠单抗(国内俗称“K药”)一线治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌3年OS率达到61%(vs.对照组50%),显示出具有临床意义的OS获益趋势[5]

图1. KEYNOTE-177研究的最终OS分析结果

值得注意的是,OS曲线在36个月之后趋于平缓,提示这部分存活患者将很有希望获得长期生存,甚至临床治愈。

基于KEYNOTE-177研究结果,美国和欧盟先后于2020年和2021年批准帕博利珠单抗单药一线治疗不可切除或转移性MSI-H/dMMR CRC,中国国家药品监督管理局(NMPA)也于2021年6月批准该适应证。

免疫治疗一线可以给晚期MSI-H/dMMR CRC患者带来显著获益,那么免疫治疗能否应用于局部晚期甚至更早期患者的治疗呢?

在KEYNOTE-177研究中,K药单药一线治疗的客观缓解率(ORR)达45.1%, 显著高于研究者选择治疗组的33.1%,而且13.1%的人群获得完全缓解(CR),是对照组的3.3倍。K药单药治疗能获得如此高的ORR/CR比例,不得不让结直肠癌外科医生“刮目相看”,甚至“跃跃欲试”。

事实上,中国研究者在CRC免疫新辅助治疗上已经做了很多尝试,初步结果令人鼓舞。

来自中山大学附属肿瘤防治中心的一项回顾性研究分析显示,8例局部晚期和IV期MSI-H/dMMR CRC(2例RAS突变阳性)患者应用PD-1单药,或者PD-1联合化疗或CTLA-4单抗新辅助治疗后,1例患者获得影像学CR, 5例获得部分缓解(PR), 2例疾病稳定(SD); 所有PR+SD患者经手术后获得主要病理缓解(MPR), 5例获得病理完全缓解(pCR)。仅有1例患者出现3级免疫治疗相关不良反应[6]

免疫治疗是否有可能改变早期和局部晚期CRC临床实践?当前MSI-H/dMMR检测的临床应用现状如何?未来应该如何做到“应检尽检”?带着这些问题,借“2021肿瘤免疫治疗新纪元论坛”的机会,记者采访了中国医学科学院肿瘤医院结直肠外科主任王锡山教授

专家简介

王锡山 教授

主任医师、博士生导师

  • 中国医学科学院肿瘤医院 结直肠外科 主任

  • 中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会 主任委员

  • 《中华结直肠疾病电子杂志》主编
  • 国际NOSES联盟 主席

  • 中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会NOSES专委会 主任委员
  • 中国医师协会外科医师分会MDT专业委员会 副主任委员

  • 中华医学会肿瘤学分会结直肠肿瘤学组 副组长

免疫治疗将改变早、中期MSI-H/dMMR CRC治疗格局

王锡山教授:MSI-H/dMMR型CRC发生率随分期升高而降低。我国I-II期CRC患者中, 约有15%为MSI-H/dMMR,而III-IV期患者中,这一比例约为7.7%。

如果将免疫治疗前移,应用于更早阶段MSI-H/dMMR CRC的治疗中,是否可以使肿瘤负荷较大的患者实现降期;或者应用于CRC的新辅助治疗中,能否提升整体CRC的治疗效果,提高手术切除率,降低局部复发率,加强脏器功能保护?

在KEYNOTE-177研究中,K药一线治疗KRAS、NRAS和BRAF基因均为野生型的MSI-H/dMMR CRC患者, ORR接近60%,CR率更是达到18%。

对于肿瘤患者来说,获得CR意味着体内可见病灶完全消失,无需手术治疗,可以采用等待观察(W&W)策略。K药单药治疗能达到如此高的CR,这或许将彻底改变结直肠癌的新辅助治疗格局和治疗理念。

而且免疫治疗带来的CR率可能还会更高。由于KEYNOTE-177采用RECIST(v1.1)标准评估肿瘤治疗疗效,RECIST标准追求的是肿瘤的缩小,而免疫治疗可能产生假性进展,由此推断可能一些评估为部分缓解(PR)的患者实际上已获得了CR。

在临床实践中不乏影像学检查为PR的患者在术后发现实际上是pCR(病理完全缓解)。

KEYNOTE-177的结果无疑增强了我们将免疫治疗用于更早阶段CRC的信心,期待未来有更多高级别的免疫新辅助治疗的循证医学证据,为临床实践提供更可靠的依据。

应当提高CRC患者MSI/MMR状态的检测率

王锡山教授:MSI-H/dMMR是目前公认的指导免疫治疗的生物标志物之一。在临床实践中,可以对有条件的CRC患者开展相关检测,对于MSI-H/dMMR的患者,可以选择通过K药治疗来争取最大可能的长期生存甚至治愈。而且通过免疫治疗,这部分患者或许可以免于手术、化疗等治疗带来的痛苦。

MSI状态对于不同分期的CRC患者均有明确的指导意义。另外在中国CRC患者中,右半结肠癌MSI-H/dMMR发生率为20.5%,左半结肠癌这一比例为9.2%,直肠癌则为5.1%[7]

当前仍有医生认为只需要对右半结肠癌进行MSI/MMR检测,但是这组数据告诉我们,对于左半结肠癌和直肠癌,我们也要检测MSI/MMR。

未来要实现MSI/MMR“应检尽检”,需要分几个步骤:首先,可以从卫生经济学角度对MSI/MMR检测及免疫治疗进行宏观评价,让社会了解这一情况;其次,让患者知晓该检测的意义,进而选择是否进行检测;

第三,在获得更多的数据后,由CRC专业委员会制定指南,将MSI/MMR列入必检项目。相信随着MSI-H/dMMR检测率的提高,我国CRC诊疗水平将会得到进一步提升。

参考文献:

[1] GLOBOCAN 2020. https://gco.iarc.fr/

[2] SEER Explorer. https://seer.cancer.gov/explorer/

[3] Fabio Gelsomino,et al. Cancer Treat Rev. 2016;51:19-26.

[4] Narayanan S, et al. Sci Rep. 2019; 9(1):13455.

[5] André T, et al. Presented at ASCO 2021

[6] Ding-Xin Liu ,et al. OncoImmunology. 2020;9(1):1711650.

[7] Raut CP, et al. Mutat Res. 2004 Dec 21;568(2):275-82.

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