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从奥运之旅,到中国抗肿瘤创新药物的研发历程,给了我们哪些思考?

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从“单刀赴会”到“夺金大国”的奥运发展历程,从“me-too”到“first-in-class”的抗肿瘤新药研发突破,皆诠释着中国力量的崛起。

回顾中国奥运之旅,从1932年刘长春“单刀赴会”第10届奥运会到2021年777人阵容亮相第32届东京奥运会,从重在参与到位居世界领先地位,中国奥运的卓越成绩是中国实力的诠释。

中国抗肿瘤创新药物研发历程

无独有偶,中国抗肿瘤新药经历了从无到有,由小到大,从仿制(me-too)走向创新(first-in-class)的发展历程。从1960年开始进行抗肿瘤新药临床试验,至今已有60余年[1]。并且随着抗肿瘤新药研发重点从仿制药转向创新药,中国迎来了令人兴奋的新药创制时代。

2018年至2020年8月,44种抗肿瘤新药中有12种在中国获批,除了me-too药物,我们欣喜地看到了部分first-in-class药物(首创新药)的“身影”。此外,截至2020年1月,中国有821种正在研究的抗肿瘤药物,其中包括404种me-too药物和359种first-in-class药物[2]

这些数据充分展现了中国药企抗肿瘤新药的研发实力,期待未来越来越多的本土原创药物问世。

呋喹替尼的研究进展

呋喹替尼是中国自主研发,从发现到新药上市均在国内完成的抗肿瘤新药。2018年9月5日,呋喹替尼在中国获批上市,单药适用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗,以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗、抗表皮生长因子受体(EGFR)治疗(RAS野生型)的转移性结直肠癌(mCRC)患者。

呋喹替尼的FRESCO III期关键注册研究,全文刊登在国际顶尖医学期刊《美国医学会杂志》(JAMA)。纳入416名既往至少接受过二线标准化疗且病情进展的mCRC患者。经呋喹替尼治疗后,中位总生存期(mOS)达9.3个月并降低死亡风险35%

呋喹替尼还能使患者中位无进展生存期(mPFS)翻倍(3.71个月 vs 1.84个月),降低进展风险74%。疾病控制率(DCR)达62.2%,中位稳定持续时间达5.5个月。且安全性良好[3,4]

FRESCO研究的亚组分析显示,呋喹替尼针对既往接受过靶向治疗(抗VEGF或抗EGFR治疗)的mCRC患者,mOS和mPFS分别显著延长至7.69个月和3.65个月[5]

mCRC合并肝转移较为常见,是临床治疗的重点与难点之一。针对这类患者,FRESCO研究的亚组分析显示[6]呋喹替尼分别显著延长mCRC合并肝转移患者的mOS和mPFS至8.61个月和3.71个月

此外,基于FRESCO研究的“质量调整的无症状/毒性生存时间(Q-TWiST)”分析对呋喹替尼治疗组和安慰剂对照组,以及呋喹替尼治疗人群各亚组进行分析比较[7]。结果显示,与安慰剂组相比,呋喹替尼组的Q-TWiST显著延长2.23个月(7.01个月 vs 4.78个月),获益达到28.3%,具有统计学及临床意义。

《2019中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌诊疗指南》[8]首次将呋喹替尼推荐为mCRC三线治疗的标准方案(1A类证据,I级推荐),直至2021版CSCO指南[9],呋喹替尼始终是mCRC三线治疗的标准推荐。

同时,呋喹替尼也被写入《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(V2020)》[10]作为对于第二次进展的不可切除结直肠癌肝转移患者的治疗推荐

呋喹替尼的全球化征程

为了将中国的抗肿瘤创新药物研发成果惠及全球更广泛的CRC病患,和黄医药在2020年9月正式启动了呋喹替尼三线及以上治疗mCRC的全球多中心、随机对照、大型Ⅲ期注册临床试验——FRESCO-2研究(NCT04322539[11],该研究将于2021年年底完成患者招募,用于治疗难治性mCRC,预计将于14个国家超过150家研究中心招募逾680名患者。

呋喹替尼的未来探索

呋喹替尼的疗效源于其作用机制,作为国内具有自主知识产权的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类抗血管生成药物,能高度选择性抑制VEGFR1,2,3,对其他激酶的抑制作用较弱或无抑制作用,从而减少脱靶毒性。

且基础研究表明,呋喹替尼联合免疫治疗,能有效调控肿瘤免疫微环境,促进趋化因子释放,诱导T细胞浸润及活化,降低Treg细胞比例,调控巨噬细胞M1/M2平衡,最终恢复肿瘤免疫功能,发挥协同抗肿瘤效应

这种联合作用在临床研究中也得到了体现,2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)大会公布了一项呋喹替尼联合信迪利单抗治疗mCRC的研究数据[12]ORR为27.3%,DCR为95.5%,mPFS达6.9个月(5mg间歇性治疗组),结果提示,呋喹替尼联合免疫治疗能为经标准治疗失败的mCRC患者提供新的治疗选择。

尽管呋喹替尼目前获批的适应症在CRC领域,但是基于其抗血管生成的“广谱”机制,我们期望其继续向其他瘤种探索和拓展。

不管是奥运会的实力夺金,还是抗肿瘤创新药物的成功研发,均彰显着国力的日益雄厚。未来我们希望能有更多创新药物的问世,为肿瘤患者燃起希望之光。

参考文献

[1]石远凯, 孙燕. 中国抗肿瘤新药临床试验60年发展历程和主要成果(1960-2020)[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(06):696-706.

[2]Li G, Qin Y, Xie C, et al. Trends in oncology drug innovation in China. Nat Rev Drug Discov. 2021 Jan;20(1):15-16.

[3]Li J, Qin S, Xu RH, et al. Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The FRESCO Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 Jun 26;319(24):2486-2496.

[4]Qin SK, Li G, Bai YX, et al. In-depth Analysis of the FRESCO Study: a Randomized, Double-blind, Phase III Trial Evaluating the Efficacy and Safety of Fruquintinib in Patients with 3+ Line Advanced Colorectal Cancer .2017 CSCO Plenary Presentation.

[5]Xu RH, Li G, Bai YX, et al. Subgroup analysis by prior anti-VEGF or anti-EGFR target therapy in FRESCO, a randomized, double-blind, phase 3 trial comparing fruquintinib versus placebo plus best supportive care in Chinese patients with metastatic colorectal cancer (mCRC).2018 ASCO Abstract 3537. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.3537

[6]Qin SK, Li J, Xu RH, et al. Subgroup Analysis of Patients With Metastatic Colorectal Cancer Treated With Fruquintinib in the FRESCO Trial Who Had Liver Metastasis .2019 CSCO Oral presentation.

CSCO 2019 : Subgroup Analysis of Patients With Metastatic Colorectal Cancer Treated With Fruquintinib in the FRESCO Trial Who Had Liver Metastasis

[7]Qin S, Li J, Bai Y, et al. Quality-adjusted survival in patients with metastatic colorectal cancer treated with fruquintinib in FRESCO trial. Future Oncol. 2021 Feb 10.

[8]《2019中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌诊疗指南》

[9]《2021中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌诊疗指南》

[10]《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(V2020)》

[11]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04322539

[12]Guo Y, Zhang WJ, Ying J,et al. Preliminary results of a phase 1b study of fruquintinib plus sintilimab in advanced colorectal cancer. 2021 ASCO Abstract 2514. Poster.

https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.2514

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