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“王炸组合”再下一城,在多瘤种治疗中大展身手

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8月12日,帕博利珠单抗联合仑伐替尼(俗称“可乐组合”)一线治疗晚期肾细胞癌(RCC)的新适应证上市申请获美国食品药品管理局(FDA )批准1。帕博利珠单抗是一种人源化单克隆抗体,能够阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用,从而激活T淋巴细胞。

仑伐替尼是一种多靶点抑制剂,具有新颖的结合模式,能够选择性抑制血管内皮生长因子受体和成纤维生长因子受体。

本次批准是基于关键性III期CLEAR/KEYNOTE-581临床试验,在该试验中,共纳入了1069例晚期 RCC 患者, 与常规的舒尼替尼方案相比,帕博利珠单抗+仑伐替尼在无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和确认的客观缓解率(ORR)等疗效结局指标上表现出了具有统计学意义的显著改善。

结果显示,帕博利珠单抗+仑伐替尼一线治疗晚期 RCC 患者,疾病进展或死亡风险降低了 61%(HR=0.39,95% CI:0.32-0.49;p<0.0001),中位 PFS 为 23.9 个月,而对照组为 9.2 个月。对于 OS,与对照组相比,帕博利珠单抗+仑伐替尼使死亡风险降低了 34%(HR=0.66,95%CI:0.49-0.88;p=0.0049)。

此外,接受帕博利珠单抗+仑伐替尼治疗的患者确认的 ORR 为 71%(95% CI:66-76)(n=252),对照组为 36%(95% CI:31-41)(n=129)。帕博利珠单抗+仑伐替尼获得了16%的完全缓解(CR)率和55%的部分缓解(PR)率,而对照组的 CR 率为 4%,PR 率为 32%。

作为肿瘤治疗中的王炸组合,“可乐组合”在子宫内膜癌、肺癌、胃癌、肠癌等十大癌种中均展现出非凡的实力。

子宫内膜癌

2021年7月,FDA批准帕博利珠单抗+仑伐替尼用于不存在微卫星高不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的晚期子宫内膜癌患者,这些患者既往接受全身治疗后病情进展,且不适合根治性手术或放疗2

此次批准是基于关键III期KEYNOTE-775/Study 309试验结果,与化疗(阿霉素或紫杉醇)相比,帕博利珠单抗联合仑伐替尼显示出了OS和PFS的显著改善,患者死亡风险降低了32% (HR=0.68 [95% CI, 0.56-0.84];p=0.0001),疾病进展或死亡风险降低了40% (HR=0.60 [95% CI, 0.50-0.72];p<0.0001)。

ORR也具有显著改善,帕博利珠单抗联合治疗组和化疗组分别ORR分别为30%和15%,CR率分别为5%和3%,PR率分别为25%和13%。

胃癌

EPOC1706研究是一项开放标签、单臂的II期临床试验3,旨在评估帕博利珠单抗+仑伐替尼在晚期胃癌和食管-胃结合部腺癌患者中的疗效和安全性。

研究总共入组了29例复发或转移性的胃癌患者,中位随访时间为12.6个月。29例患者中1例(3%)患者达到了CR,19例(66%)患者达到了PR,其余的9例(31%)患者病情稳定(SD),且这9例患者中8例的肿瘤大小有所减小,即所有患者的病情都得到了控制,疾病控制率(DCR)高达到100%。

中位OS尚未达到,但治疗12个月的生存率已超过70%,展示了免疫联合治疗长期生存的特点。

胆管癌

作为一种侵袭性肿瘤,胆管癌预后较差。在一项单臂试验中,共纳入32例晚期胆管癌患者,接受帕博利珠单抗+仑伐替尼的非一线治疗。治疗结果显示:32例患者中,53%(17例)的患者获得SD,25%(8例)获得PR。ORR为25%,DCR为78.1%,中位PFS为4.9个月,中位OS为11.0个月。

分析发现,PD-L1表达阳性组(N=11)比PD-L1表达阴性组(N=21)PFS(6.3 vs. 4.5个月,P=0.005)和OS(20.7 vs. 8.4个月,P=0.03)延长,说明PD-L1表达水平是一个潜在的预后因子4

肝细胞癌

2019年7月FDA已经授予帕博利珠单抗与仑伐替尼组合突破性疗法认定,用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌患者。

2020年7月底,JCO杂志公布了“可乐组合”针对晚期肝细胞癌的治疗数据5,研究共纳入104例肝癌患者,仑伐替尼剂量12mg(大于60kg患者)/天或8mg(小于60kg)/天,帕博利珠单抗剂量是200mg(3周一次)。

结果显示,100例患者中,46例患者肿瘤显著缩小,ORR为 46%,包括11例患者肿瘤完全消失;中位OS高达22个月,6个月OS率为81%,1年OS率为67.5%。更重要的是,随着随访时间的延长,可乐组合的生存曲线出现了免疫药物特有的平台期,意味着这些患者可能获得长期生存的机会。

非小细胞肺癌

在一项多中心、开放性Ib/II期研究中,纳入了21例晚期非小细胞肺癌患者,接受仑伐替尼20mg/天+帕博利珠单抗200mg/三周治疗。结果发现,ORR为33.3%(包括1例CR,6例PR),DCR为80.9%,中位PFS为5.9个月。

尿路上皮癌

在2020年ASCO-SITC大会上公布了帕博利珠单抗+仑伐替尼用于晚期尿路上皮癌的研究结果。这项Ib/II期试验纳入了20例晚期尿路上皮癌患者。入组患者接受仑伐替尼20mg/天+帕博利珠单抗 200mg/三周治疗。

其中PD-L1阳性患者占45%,阴性患者占25%。20%为初治患者,55%的患者既往经一线治疗,25%经二线治疗。ORR为25%(1例PR及4例CR),DCR为70%。相比帕博利珠单抗单药二线治疗21%的有效率,略有提高。中位PFS为5.5个月。

头颈鳞癌

2018年ASCO年会上也报道了“可乐组合”在头颈鳞癌中的研究结果,该Ib/II期试验纳入了22例晚期头颈鳞癌患者,其中86%的患者既往接受过≥1线治疗,接受仑伐替尼20mg/天+帕博利珠单抗 200mg/三周治疗。ORR为40.9%,并且大部分患者都观察到了肿瘤缩小,中位PFS为8.2个月。

相比之下,帕博利珠单抗单药治疗头颈鳞癌的ORR只有15%-18%,中位PFS为2个月左右,联合方案带来了重大突破。

随着肿瘤医学的迅速进展,近十年来靶向及免疫的不断进步,靶向药越来越低毒高效,免疫治疗也越来越长效平稳,将这两个强强方案联合使用,势必潜力无穷。

从以上的各种临床试验可以看出,可乐组合在肝癌、胃癌及众多癌种领域,既有广泛的参与度,又有临床验证及医学界认可的治疗效果。目前中晚期癌症治疗逐渐进入了“靶向+免疫”的联合治疗时代,相信在不远的未来,仑伐替尼联合帕博利珠单抗将持续给中国患者带来福音。

参考文献:

1.https://www.merck.com/news/fda-approves-keytruda-pembrolizumab-plus-lenvima-lenvatinib-combination-for-first-line-treatment-of-adult-patients-with-advanced-renal-cell-carcinoma-rcc/

2.FDA approves Keytruda(pembrolizumab)plus Lenvima(lenvatinib)combination for patients with certain types of advanced endometrial carcinoma

3.Kawazoe A, Fukuoka S, Nakamura Y, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer in the first-line or second-line setting (EPOC1706): an open-label, single-arm, phase 2 trial [J]. The Lancet Oncology, 2020

4.Lin J, Yang X, Long J, et al. Pembrolizumab combined with lenvatinib as non-first-line therapy in patients with refractory biliary tract carcinoma[J]. Hepatobiliary Surgery and Nutrition, 2020, 9(4): 414

5.Phase Ib Study of Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Patients With Unresectable Hepatocellular Carcinoma.

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