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不限癌种!这款PD-1获FDA加速批准治疗dMMR实体瘤 丨 肿瘤情报

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要点提示

  1. JNCI:肺癌中免疫细胞标志物肿瘤间和肿瘤内异质性的临床意义

  2. CANCER DISCOV:高度微卫星不稳定胃癌对PD-1抑制剂的反应及内在耐药性的决定因素

  3. CLIN CANCER RES:三阴性乳腺癌的免疫表型及对新辅助治疗的反应

  4. 新药:这款PD-1获FDA加速批准治疗dMMR实体瘤

01 JNCI:肺癌中免疫细胞标志物肿瘤间和肿瘤内异质性的临床意义

免疫细胞转录组特征已被广泛用于研究肺肿瘤微环境 (TME)。然而,目前尚不清楚肺TME中的免疫细胞组成在肿瘤间异质性(Inter-TH)和肿瘤内异质性(ITH)之间的差异程度。日前,JNCI在线发表了一项研究,对此进行了探讨。

研究发表截图

该研究采用RNA测序技术,对160名肺癌患者的269份肿瘤样本进行免疫基因表达和免疫细胞丰度的Inter-TH定量,并评估了中位免疫细胞丰度与临床/病理特征及总生存期(OS)之间的相关性。

在39名肺癌患者的132份肿瘤多区域样本中,研究人员使用了多变量Cox模型分析了免疫细胞丰度的ITH与OS的关系。

在多区域样本中,对整体免疫细胞组成(HR=0.40,95% CI:0.21-0.78;P=0.007)、树突状细胞(HR=0.24 ,95%CI:0.096-0.58;P=0.002)和巨噬细胞(HR=0.50,95% CI:0.30-0.84;P=0.009)的ITH进行定量分析,研究发现低ITH与较低的存活率密切相关。

三个标志物的ITH,包括CD163、 CD68(巨噬细胞)和CCL13(树突细胞),足以表征相应免疫细胞丰度的ITH及其与OS之间的相关性。

这项研究表明,缺乏免疫细胞多样性可能会促进肿瘤的逃逸和进展。从CCL13、CD163和CD68中测量到的ITH可用作临床实践中的预后工具。

02 CANCER DISCOV:高度微卫星不稳定胃癌对PD-1抑制剂的反应及内在耐药性的决定因素

在20%的胃癌(GC)中观察到微卫星中的序列改变和突变负担增加,并且与对PD-1抑制剂的临床反应有关。但是,高度微卫星不稳定性(MSI-H)癌症中有50%对PD-1治疗具有内在耐药性。

研究发表截图

研究人员在晚期MSI-H GC患者中进行了帕博利珠单抗的II期试验,研究发现,全外显子测序(WES)衍生的非同义突变的数量与抗肿瘤活性和延长无进展生存期(PFS)有关,多样化的T细胞受体库与帕博利珠单抗的PFS延长有关。

另外,PD-1及CD8+ T细胞的增加与持久的临床疗效有关。研究结果突出了MSI-H GC中的基因组、免疫学和临床结果的异质性,并为制定提高反应性的策略提供了依据。

03 CLIN CANCER RES:三阴性乳腺癌的免疫表型及对新辅助治疗的反应

肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的增加与三阴性乳腺癌(TNBC)患者新辅助治疗(NAT)的病理学完全缓解(pCR)率增加有关。然而,TIL并不能始终如一地预测pCR。日前,Clinical Cancer Research在线发表了一项研究,旨在更全面地描述免疫细胞反应及其与pCR的关系。

研究发表截图

该研究对105名参加ARTEMIS研究(NCT02276443)的I-III期TNBC患者中进行了活检,这些患者于2015年10月22-7月24日接受了NAT,通过对预处理肿瘤样本进行T细胞受体(TCR)测序、PD-L1免疫组化(IHC)、多重免疫荧光和RNA测序来全面分析肿瘤免疫微环境。主要终点是对NAT的病理反应。

研究结果显示,pCR率为40%(42/105)。较高的TCR克隆性(中位数:0.2 vs 0.1,P=0.03),PD-L1阳性(OR: 2.91,P=0.020)、较高的CD3+:CD68+比率(中位数:14.70 vs 8.20,P=0.0128),以及T细胞与肿瘤细胞的空间接近度(中位数:19.26 vs 21.94 μm,P=0.0169)均与pCR相关。

在多变量模型中,结合临床分期考虑,T细胞与肿瘤细胞的空间接近度和PD-L1表达增强了对pCR的预测准确度。

该研究表明,在接受NAT治疗TNBC的患者中,考虑传统临床参数时,通过详细的表型表征和空间分析进行深度免疫分析可以改善患者的pCR预测。

04 新药:这款PD-1获FDA加速批准治疗dMMR实体瘤

8月17日,葛兰素史克宣布美国食品药品监督管理局(FDA)已加速批准其PD-1单抗Jemperli(dostarlimab-gxly)新适应证上市申请,用于治疗存在错配修复缺陷(dMMR)复发或晚期实体瘤患者。这些患者在接受前期治疗中或之后疾病进展,且无满意的替代治疗方案。

新闻截图

此项批准曾获FDA优先审评资格。FDA的加速批准是基于正在进行的GARNET试验的dMMR子宫内膜癌队列A1和dMMR实体瘤(非子宫内膜癌)队列F的集合结果。

GARNET试验是一项多中心、非随机、平行队列、开放标签研究。队列F包括dMMR复发或晚期非子宫内膜癌患者,其中结直肠癌、小肠癌和胃癌的患者最多。

GARNET研究的主要疗效终点为盲法独立审查委员会评估的客观缓解率(ORR) 和缓解持续时间(DoR)。所有dMMR 实体瘤患者,包括子宫内膜和非子宫内膜实体瘤(n=209)患者的ORR为41.6%(95%CI:34.9-48.6),其中完全缓解(CR)率为9.1%,部分缓解(PR)率为32.5%。

中位 DoR为34.7 个月(范围 2.6-35.8+),95.4%患者DoR≥6个月。dMMR实体瘤非子宫内膜癌队列 (n=106) 患者的ORR为38.7%(95% CI:29.4-48.6)。

可进行安全性评估的267例复发或晚期dMMR实体瘤患者中,最常报告的不良反应 (≥20%) 是疲劳/虚弱 (42%)、贫血 (30%)、腹泻 (25%) 和恶心 (22%)。

最常见3级或4级不良反应 (≥2%) 是贫血、疲劳/虚弱、转氨酶升高、败血症和急性肾损伤。3级或4级实验室值异常(≥2%)包括淋巴细胞减少、钠减少、碱性磷酸酶升高和白蛋白水平降低。

参考文献:

[1] Zhao Wei,Zhu Bin,Hutchinson Amy et al. Clinical Implications of Inter- and Intra-Tumor Heterogeneity of Immune Cell Markers in Lung Cancer.[J] .J Natl Cancer Inst, 2021, undefined: undefined.

[2] Kwon Minsuk,An Minae,Klempner Samuel J et al. Determinants of Response and Intrinsic Resistance to PD-1 Blockade in Microsatellite Instability-High Gastric Cancer.[J] .Cancer Discov, 2021, undefined: undefined.

[3] Yam Clinton,Yen Er-Yen,Chang Jeffrey T et al. Immune Phenotype and Response to Neoadjuvant Therapy in Triple-Negative Breast Cancer.[J] .Clin Cancer Res, 2021, undefined: undefined.

[4] https://mp.weixin.qq.com/s/Tk2XzuLTb_3Qp3SXSTrORA

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