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一文掌握 | 化疗相关呕吐(CNIV)及其管理

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化疗相关呕吐(Chemotherapy related vomiting,CNIV)是肿瘤患者在接受化疗过程中容易出现的并发症之一,加深对CNIV的认识和加强对CNIV的管理有利于提高患者接受治疗的依从性,进而有助于治疗方案的顺利执行。

CNIV是化疗患者常见的并发症,据报道1,CNIV可在70%~80%接受化疗而没有采取镇吐措施的肿瘤患者中出现,而早期CNIV的发生率可能更高。

随着新一代半衰期更长、亲和力更高、靶点特异性更强的药物如Palonosetron(帕洛诺司琼)、Aprepitant与Netupitant等的出现,患者的呕吐发生率已经有了很大的改观。但尽管如此,肿瘤患者的恶心、呕吐发生率依然很高,对治疗方案的依从性造成了极大地阻碍。

以往的CNIV较多的关注晚期或姑息化疗的患者,忽略了早期肿瘤患者CNIV的预防和治疗。实际上,对于早期肿瘤患者CNIV的管理可能比中晚期患者的管理更为重要。

临床上存在许多患者在刚接受治疗时由于无法忍受恶心感和呕吐的痛苦而放弃了一线治疗方案,即使经过医师的反复劝阻后仍然不能接受,最终错过最佳治疗方案和治疗时期,导致肿瘤复发、转移和预后不良。

因此加强CNIV的认识和管理,对CNIV充分重视对于患者方案治疗的顺利执行十分重要。

CNIV的机制

化疗所致恶心呕吐的病理生理呕吐中枢和化学感受器触发区(chemoreceptor trigger zone,CTZ)可能是产生恶心和呕吐的中枢机制2。除CTZ的传入信号之外,化疗药物刺激胃和近段小肠粘膜,肠嗜铬细胞释放神经递质刺激肠壁上的迷走神经和内脏神经传入纤维,将信号传入到脑干直接刺激呕吐中枢的神经核,或间接通过CTZ启动呕吐反射。

此外,神经递质及其受体在呕吐形成中也发挥着重要作用。与CINV关系最密切的神经递质包括5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、P物质和大麻素,其他还包括多巴胺、乙酰胆碱和组胺等。如P物质能够结合神经激肽(Neurokinin,NK)受体,在急性和延迟性呕吐中产生重要作用。

而且不同的神经递质在不同的呕吐类型中的作用和重要性存在差别。例如,顺铂化疗后8~12h的CINV主要由5-HT起介导作用,延迟性CINV则以P物质起主导作用。实际上对于CNIV的机制研究目前尚不是十分的清楚,仍然有待进一步的探索。

图1:化疗致肠道损伤的CNIV机制3:化疗损害胃肠 道(GI)后导致分布在整个 GI 内壁的肠嗜铬细胞 (EC) 通过神经递质释放来释放神经信号,分泌的神经递质通过与受体结合来激活迷走神经传入,然后将刺激传导至由催吐/呕吐中枢 (VC)、后区 (CTZ) 和孤束核 (NTS) 组成的背侧迷走神经复合体,进而导致催吐反应的激活。

CNIV的分类和评估4

1.

分类

按照发生时间,CNIV分为以下五类:

2. 抗肿瘤药物的潜在致吐风险评估

风险

抗肿瘤药物

给药途径

静脉给药

口服

高度催吐危险

(呕吐发生率>90%)

顺铂

阿霉素>60mg/m2

丙卡巴肼

AC方案(阿霉素或表阿霉素+环磷酰胺)

表阿霉素>90mg/m2

六甲蜜胺

环磷酰胺≥1500mg/m2

异环磷酰胺≥2g/m3

卡莫司汀>250mg/m2

氮芥

氮烯咪胺(达卡巴嗪)

中度催吐危险

(呕吐发生率30%~90%)

白介素2>1200万~1500万IU/m2

阿霉素≤60mg/m2

环磷酰胺

阿米福汀>300mg/m2

表阿霉素≤90mg/m2

替莫唑胺

苯达莫司汀

伊达比星

卡铂

异环磷酰胺<2g/m2

卡莫司汀≤250mg/m2

α干扰素≥1000万IU/m2

环磷酰胺≤1500mg/m2

伊立替康

阿糖胞苷>200mg/m2

美法仑

奥沙利铂

更生霉素

甲氨喋呤≥250mg/m2

柔红霉素

低度催吐危险

(呕吐发生率10%~30%)

阿米福汀≤300mg/m2

依沙比酮

卡培他滨

白介素-2≤1200万IU/m2

甲氨喋呤>50mg/m2,<250mg/m2

替加氟

卡巴他赛

丝裂霉素

氟达拉滨

阿糖胞苷(低剂量)100-200mg/m2

米托蒽醌

沙利度胺

多西他赛

紫杉醇

足叶乙甙

阿霉素(脂质体)

白蛋白紫杉醇

来那度胺

足叶乙甙

培美曲塞

5-氟尿嘧啶

喷司他丁

氟尿苷

普拉曲沙

吉西他滨

塞替派

α干扰素>500万IU/m2,<1000万IU/m2

拓扑替康

轻微催吐危险

(呕吐发生率<10%)

门冬酰胺酶

地西他滨

苯丁酸氮芥

博来霉素(平阳霉素)

右雷佐生

羟基脲

克拉屈滨(2-氯脱氧腺苷)

氟达拉滨

美法仑

阿糖胞苷<100mg/m2

α干扰素≤500万IU/m2

硫鸟嘌呤

长春瑞滨

甲氨蝶呤

分子靶向药致吐风险

风险

静脉给药

口服

高度催吐危险

(呕吐发生率>90%)

中度催吐危险

(呕吐发生率30%~90%)

阿仑珠单抗

伊马替尼

低度催吐危险

(呕吐发生率10%~30%)

硼替佐米

舒尼替尼

西妥昔单抗

拉帕替尼

帕尼单抗

依维莫司

曲妥珠单抗

轻微催吐危险

(呕吐发生率<10%)

贝伐珠单抗

吉非替尼

索拉非尼

厄洛替尼

CNIV的预防和处理5

基本处理原则

一、预防性用药是控制恶心呕吐的关键

1)止吐药需在每次抗肿瘤药物开始前使用,并覆盖整个风险期;

2)高度致吐方案导致恶心呕吐的风险在每次抗肿瘤药物结束后持续至少3天;

3)中度致吐方案导致恶心呕吐的风险在每次抗肿瘤药物结束后持续至少2天;

4)接受多日抗肿瘤药物治疗的患者面临急性和延迟性恶心呕吐的双重风险,抗肿瘤药物首日后急性和延迟性恶心呕吐重叠。

二、根据抗肿瘤药物的致吐等级选择止吐预防方案

1)结合患者自身因素和之前止吐措施的疗效;

2)对于多药联合方案,止吐方案的选择基于其中致吐风险最高的药物。

三、在合适的剂量和用药间隔的基础上,采用不同途径(口服、静脉注射、透皮贴片等)给予5羟色胺3受体拮抗剂(5-HT3RA)具有近似的疗效

1)根据给药环境(住院或门诊)优选给药路径(静脉注射、口服或经皮给药)和给药间隔,接受多天抗肿瘤治疗方案患者尤其需要考虑注意止吐药物的不良反应以及与其他药物之间的相互作用。

四、关注患者对止吐药物的耐受性、依从性及个体风险因素接受多天抗肿瘤治疗方案患者尤其需要考虑

五、注意排除其他潜在导致恶心呕吐的原因

1)消化道梗阻;

2)脑转移,颅高压;

3)电解质紊乱:高钙血症、低钠血症等;

4)高血糖症;

5)尿毒症;

6)合并用药(包括阿片类药物等);

7)胃瘫(手术等原因);

8)前庭功能障碍;

9)涎腺过度分泌(常见于头颈部肿瘤);

10)腹腔积液;

11) 心理精神因素(焦虑、抑郁以及预期性恶心/呕吐等)。

六、酌情使用H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂

七、生活方式调节、饮食咨询可能有助于减轻恶心/呕吐

管理方案

1 依据致吐风险的CNIV预防方案

注:5HT3RA:5HT3受体拮抗剂;DXM:地塞米松;NK-RA:NK-1受体拮抗剂;H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂选择性用于有胃部疾病的患者;NK-1受体拮抗剂仅选择性用于的中度催吐风险的部分患者,例如卡铂≥300mg/m、环磷酰胺≥600-1000mg/m、阿霉素≥50mg/m2 2 2

2 爆发性呕吐及难治性呕吐的处理

1)增加不同作用机制的止吐药物,部分患者可能需要多种作用机制药物联合使用;

2)根据计划按时连续使用止吐药物,而非按需给药;

3)考虑通过静脉、皮下肌肉注射或直肠等非口服途径给药;

4)适当补充水分及电解质,注意监测,维持水电解质平衡;

5)下一周期化疗时重新充分评估患者的呕吐风险,关注可能导致本周期治疗时爆发性呕吐的各种因素,如:

  • 脑转移

  • 肿瘤导致的消化道梗阻或其他的胃肠道异常

  • 电解质紊乱

  • 其他合并症及用药

6)考虑下一治疗周期加强预防,增加不同机制药物。

注:a:根据预防方案选择作用机制不同的止吐药物单药或联合治疗。b:研究显示口服奥氮平10mg/日共3天解救治疗较甲氧氯普胺疗效更佳5,与5-HI3受体拮抗剂联合时较单用5-HI3受体拮抗剂解救治疗效果更佳,2.5mg-5mg解救治疗也能改善恶心呕吐。

预防方案中未包含奥氮平的患者优先推荐奥氮平c:如果止吐方案中含奥氮平,劳拉西泮仅限口服途径使用。

3. 常用止吐药物使用简介和注意事项

1)5-HT3受体拮抗剂

化疗可使5-HT3从消化道的嗜铬细胞中释放出来,与消化道粘膜的迷走神经末梢的5-HT3受体结合,进而刺激呕吐中枢引起呕吐。5HT3受体拮抗剂通过与消化道粘膜的5-HT3受体相结合而发挥止吐作用。

各种司琼类药物具有类似的止吐作用和安全性,可以互换。口服和静脉用药的疗效和安全性相似。常见的不良反应包括轻度的头痛,短暂无症状的转氨酶升高和便秘。增加5-HT3受体拮抗剂用药剂量不会增加疗效,但可能增加不良反应,甚至发生严重的不良反应(QT间期延长)。

昂丹司琼(Ondansetron),半衰期约为3小时,口服后血药浓度达峰时间为1.5小时。主要在肝脏代谢,44%~60%代谢产物经肾脏排泄。在预防中高催吐化疗药物所致呕吐中,昂丹司琼推荐剂量为第1天口服16~24mg或静脉用816mg,第2~3天8 ng bid或16mgqd口服或816mg静脉用。

解救性治疗推荐剂量为16ng口服或静脉注射,每天1次。昂丹司琼静脉用量不应超过16mg。大剂量昂丹司琼可能会引起QT间期延长。鉴于其心脏风险,FDA于2012年12月发出警告,并停用其单一注射的32mg剂型。

格拉司琼(Granisetron),为高选择性5-HT’3受体拮抗剂,半衰期约为9小时,但个体差异较大。大部分药物在肝脏由肝微粒体酶P4503A代谢,12%的原形药物及47%代谢产物从尿中排出,其余以代谢物形式从粪便排出。

在预防中高催吐化疗药物所致呕吐中,格拉司琼国外推荐剂量为第1~3天口服2mg每天1次或lmg每天2次,或静脉用1mg或0.0lmg/kg。解救性治疗同上。而国内常用的剂量是静脉用3mg,每天1次。

格拉司琼透皮贴剂是格拉司琼预防化疗相关呕吐的新剂型,其作用持续长达5天。格拉司琼34.3mg/52cm2(贴片),每24小时释放3.1mg药物。化疗前24~48小时将透皮贴片贴于清洁、干燥、完整健康上臂皮肤上,根据化疗给药方案可保留7天。

多拉司琼(Dolasetron),其活性代谢产物在肝脏中经CYP2D6和CYP3A进一步代谢,而后随尿液和粪便排出,半衰期约为8小时。在预防中高催吐化疗药物所致呕吐中,多拉司琼推荐剂量为100mg口服每天1次。

然而,多拉司琼引起的心律失常风险较高(包括尖端扭转室速),FDA已于2012年12月发出警告,停止将多拉司琼用于化疗所致的呕吐治疗。

托烷司琼(Tropisetron),清除半衰期为7~8小时,70%以代谢物形式从尿中排泄。有未控制高血压的患者应用托烷司琼应谨慎,应避免应用10mg以上的剂量以免引起血压进一步升高的危险。

托烷司琼目前缺乏大型临床证据证明其临床有效性,其预防化疗所致恶心呕吐的证据和推荐级不高。推荐剂量:只在第1天静脉用或口服5mg。

帕洛诺司琼(Palonosetron),半衰期约40小时,50%在肝内代谢,代谢物生物活性极低,约80%在6天内由肾脏代谢。在预防急性呕吐方面单独应用帕洛诺司琼效果等同于多拉司琼,而优于昂丹司琼。

而在化疗结束后24120小时的观察中,化疗前接受0.25mg帕洛诺司琼的患者,与昂丹司琼和多拉司琼相比,迟发性呕吐的发生率分别降低19%和15%。

成人于化疗前约30分钟静脉注射0.25mg,第1天应用。最常见的不良反应与第一代5-HT3受体拮抗剂类似。

雷莫司琼(Ramosetron),清除呈双相性降低,半衰期约为5小时,给药后24小时内尿中原形药物排泄率为给药量的16%~22%。雷莫司琼有口腔内崩解片0.lmg和注射剂0.3mg(2m)两种剂型。

成人口腔内崩解给药0.1mg,静脉注射给药0.3mg,每天1次,另外可根据年龄、症状不同适当增减用量效果不明显时,可以追加给药相同剂量,但日用量不可超过0.6mg。偶可引起休克过敏样症状(发生率不明确)以及癫痫样发作。

阿扎司琼(Azasetron)清除呈双相性降低,半衰期约为4.3小时,约64.3%原形药于24小时内由尿液排出。

成人常用量为10mg静脉注射,每天1次。老年及肾功不全者,应慎用或减量。因缺乏儿童用药安全性研究,故儿童禁用。

2)糖皮质激素

地塞米松(Dexamethasone)是长效糖皮质激素,生物半衰期190分钟,组织半衰期3日,65%的药物在24小时内由肾脏排出。

地塞米松口服或静脉注射用药。预防高度致吐性化疗的急性呕吐,地塞米松与5HT3受体拮抗剂和NK-1受体拮抗剂三药联合,于化疗用药当天预防用药;预防其延迟性呕吐,地塞米松与NK-1受体拮抗剂两药联合,连续用药3天。

预防中度致吐性化疗的急性呕吐,地塞米松与5HT3受体拮抗剂两药联合,于化疗当天预防用药;预防其延迟性呕吐,地塞米松连续用药2天。预防低度致吐性化疗的呕吐,地塞米松于化疗当天用药。

如果化疗方案或化疗预处理方案已包含皮质类固醇,地塞米松的用量需要调整或不额外加用。由于NK-1受体拮抗剂是CYPA4的抑制剂,而地塞米松是CYPA4的底物,因此与NK-1受体拮抗剂联合用药时,地塞米松也需要减量。用地塞米松有严重不良反应风险的患者,长期用药应慎重考虑。

3)NK-1受体拮抗剂

阿瑞匹坦(Aprepitant)为NK-1受体拮抗剂,与大脑中的NK-1受体高选择性的结合,拮抗P物质。P物质为一种位于中枢和外周神经系统神经元中的神经激肽,通过NK-1受体介导发挥作用,与呕吐、抑郁、疼痛和哮喘等多种炎症免疫反应相关。

福沙匹坦二甲葡胺是 阿瑞匹坦口服制剂的前体药物,注射后在体内迅速转化成阿瑞匹坦。

阿瑞匹坦可有效预防迟发性呕吐。研究证明在应用顺铂后的5天内,联合应用阿瑞匹坦、昂丹司琼和地塞米松比应用昂丹司琼和地塞米松降低20%的呕吐发生率。阿瑞匹坦80mg在多天化疗或患者恶心呕吐控制不佳等情况下可重复给药。

阿瑞匹坦口服后4小时即可达血药峰浓度,可通过血脑屏障,主要在肝内代谢,可能与细胞色素CYP3A4和CYP1A2有关,半衰期为9~13小时。

阿瑞匹坦是CYP3A4的抑制剂,阿瑞匹坦与主要或部分经CYP3A4代谢的化疗药物合用时应谨慎。

4)多巴胺受体阻滞药

甲氧氯普胺(Metoclopramide,胃复安,灭吐灵) 系多巴胺受体阻断药,通过抑制中枢催吐化学感受区(CYZ)的多巴胺受体而提高CTZ的阈值,发挥较强的中枢性止吐作用。起效时间口服0.5~1小时,静脉注射1~3分钟,作用持续时间1~2小时,半衰期4~6小时,经肾脏排泄。

在预防低度催吐化疗药物所致呕吐和解救性治疗中,甲氧氯普胺的推荐剂量是每天10~40mg口服或静脉用,或必要时每4~6小时1次,应用3~4天。

不良反应罕见张力障碍,可有静坐不宁腿综合征。对接受低度催吐风险化疗方案的患者,可在化疗第1天单独使用该类药物。

因此在使用时一定要严格注意剂量问题,大剂量使用时可导致死亡。当药物剂量过量时,应使用抗组胺药或者抗胆碱药进行治疗,注意的是山莨菪碱由于不易通过血脑屏障,不宜用于甲氯氧普胺用药过量的抢救。

5)精神类药物

精神类药物可考虑用于不能耐受阿瑞匹坦、5-HT3受体拮抗剂和地塞米松或呕吐控制不佳的患者,但不推荐单独使用。

氟哌啶醇(Haloperidol) 丁酰苯类抗精神药阻断脑内多巴胺受体发挥作用,主要为抗精神病抗焦虑作用,也有较强的镇吐作用,用于化疗所致恶心呕吐的解救性治疗,口服1~2mg每4~6小时1次,主要不良反应为锥体外系反应。

奧氮平(Olanzapine) 非典型抗精神病药,对多种受体有亲和力,包括5HT2受体5HT3受体5-HT6受体、多巴胺受体(D1、D2、D3、D4、D3、D)肾上腺素和组胺H1受体。用于化疗所致恶心呕吐的解救性治疗,口服2.5~5mg,1日2次。

劳拉西泮(Lorazepam) 又称氯羟安定,属抗焦虑药,是中效的苯二氮卓类镇静催眠药。在预防低中高度催吐化疗药物所致呕吐及解救性治疗中,0.5~2mg口服或静脉用或每4~6小时舌下含服。

参考文献:

1.张晓静,张频. 肿瘤化疗所致恶心呕吐的发生机制和药物治疗的研究进展[J]. 癌症进展,2006,4(4):348-354. DOI:10.3969/j.issn.1672-1535.2006.04.010.

2.中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会. 肿瘤治疗相关呕吐防治指南(2014版)[J]. 临床肿瘤学杂志,2014(3):263-273.

3. Michelle C. Janelsins,Current Pharmacotherapy for Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting in Cancer Patients. Expert Opin Pharmacother. 2013 Apr; 14(6): 757–766.

4.中国临床肿瘤学会(CSCO)抗肿瘤治疗相关恶心呕吐预防和治疗指南.Guidelines of Chinese Society of Clinical Oncology(CScO)Prevention treatment of nausea and vomiting caused by antitumor therapies. 2019V1.0

5.陈歆妮,陈映霞,秦叔逵. 化疗相关性恶心呕吐(CINV)的药物防治及指南指导下的临床实践[J]. 临床药物治疗杂志,2014,12(5):7-11. DOI:10.3969/j.issn.1672-3384.2014.05.002.

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