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抗癌百条冷知识(一):化疗早上做效果更好;免疫细胞也需要休息

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1

化疗早上做效果好?

医生在给患者开药时,经常嘱咐患者这个药一天要吃几次,一次吃多少,但很少会叮嘱吃药的具体时间点。尤其是一天一次的药,我是该早上起来就吃呢,还是晚上临睡再吃?几点吃药会不会影响治疗的效果呢?

针对这个问题,美国辛辛那提儿童医院的John B. Hogenesch等人做过一个荟萃分析[1],在处方中最常见的50种药物里,只有4种给出了推荐的给药时间,但其中56%的药物其实都靶向的是具有明显昼夜节律的蛋白质。在分析了70种药物的106项临床试验后,研究人员还发现,75%的试验结果会随着一天中的给药时间而发生变化。

肿瘤的化疗中同样存在昼夜节律的问题。华盛顿大学的Erik D Herzog和Jian L Campian等人就发现,166位服用替莫唑胺的胶质母细胞瘤患者中,早上服药的患者中位总生存期1.43年,明显长于晚上服药的患者的1.13年[2]。在具有MGMT甲基化的患者中,这一差距更为显著,达到了6个月。

仅仅把吃药的时间从晚上改到早上,就能延长6个月的生命,确实够神的。看来有必要进行更为广泛的研究,看看使用不同疗法的不同肿瘤中,是否也会存在一个最佳的给药时间。

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MGMT甲基化的患者中,早上吃替莫唑胺比晚上吃的中位总生存期长6个月

2

免疫细胞也要休息

CAR-T治疗中,CAR-T细胞的耗竭是制约疗效的一个重要因素。CAR-T为什么会耗竭?斯坦福大学的一项研究认为,是CAR-T细胞累着了[3]

他们的研究发现,CAR-T中识别癌细胞的嵌合抗元受体CAR,它的持续激活是导致CAR-T耗竭的主要原因。简单来说,就是要杀的癌细胞太多,杀不过来,反倒把自己累趴下了。

那该怎么办呢?累趴下了就要歇一歇。研究人员使用达沙替尼抑制了CAR-T中CAR分子的表达,诱导CAR-T进入记忆细胞表型,放个假好好休息一下。假期结束后,这些曾经累趴下的CAR-T的功能又恢复了。

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耗竭的CAR-T在休息后恢复功能

3

肿瘤还会自己造血?

德国癌症研究中心的Igor Cima等人分析了217个胶质母细胞瘤样本,86个良性的星形细胞瘤样本和17个健康脑组织样本,发现所有的恶性肿瘤中都存在造血干细胞和祖细胞,而良性肿瘤和健康脑组织中没有这两类细胞[4]

难道肿瘤还要自己造血?其实并不是这样,肿瘤是要利用造血干细胞的免疫抑制功能。我们体内的造血活动需要一个免疫抑制的造血微环境,造血干细胞本身也表达有大量的PD-L1等免疫抑制分子。如果缺少了免疫抑制环境的保护,造血干细胞会很快因为免疫损伤而失去造血功能。

而肿瘤也是利用了这点,让造血干细胞给自己打掩护,避免被免疫系统攻击。研究也发现,肿瘤组织中造血干细胞和祖细胞的数量,与肿瘤中的免疫抑制和患者不良的预后相关。

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肿瘤中的造血干细胞(红色)

4

癌细胞抗原来自肠道菌?

对肿瘤的免疫治疗,不管是PD-1等免疫检查点抑制剂,还是CAR-T等过继细胞疗法,都需要免疫细胞去识别癌细胞上的抗原。这些抗原是哪来的?最初人们认为主要是癌细胞中基因突变产生的新抗原,但以色列科学家Yardena Samuels等人的一项研究显示,一些癌细胞的抗原其实来自肠道菌[5]

他们分析了来自9位患者的17份黑色素瘤样本,发现肿瘤细胞表面呈递出了来自41种不同细菌的300种抗原肽,其中一些来自已知的肠道微生物。这可能是肠道菌影响免疫治疗效果的原因之一。

更重要的是,其中一些细菌抗原肽,在不同的患者之间共享。或许能针对这些共享的细菌抗原肽,开发出通用于不同患者的免疫治疗方法。

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黑色素瘤中鉴定出来的细菌肽抗原

5

肠道菌促进癌症转移

好的肠道菌可以改善免疫治疗效果,而坏的肠道菌却会帮着结直肠癌往肝脏转移。

肿瘤转移可不是说走就走的旅行,它需要在被转移的靶器官预先形成一个适合于癌细胞生长的转移前生态位。而这个生态位的形成,有时就跟肠道菌有关。

国际红十字会人道主义研究医院的Maria Rescigno等研究发现,结直肠癌肝转移中,肝脏里的转移前生态位是肠道菌形成的。肿瘤原发灶会让肠道中的大肠杆菌突破血管屏障进入血液,顺着门脉系统到达肝脏,让大肠杆菌在肝脏中帮助募集利于肿瘤转移的各种细胞。

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结直肠癌让肠道菌去肝脏为自己开路


参考文献:

[1]. Ruben M D, SmithD F, FitzGerald G A, et al. Dosing time matters[J]. Science, 2019, 365(6453):547-549.

[2]. Damato A R, LuoJ, Katumba R G N, et al. Temozolomide chronotherapy in patients withglioblastoma: a retrospective single-institute study[J]. Neuro-OncologyAdvances, 2021, 3(1): vdab041.

[3]. Weber E W,Parker K R, Sotillo E, et al. Transient rest restores functionality inexhausted CAR-T cells through epigenetic remodeling[J]. Science, 2021,372(6537).

[4]. Lu I N,Dobersalske C, Rauschenbach L, et al. Tumor-associated hematopoietic stem andprogenitor cells positively linked to glioblastoma progression[J]. NatureCommunications, 2021, 12(1): 1-16.

[5]. Kalaora S,Nagler A, Nejman D, et al. Identification of bacteria-derived HLA-boundpeptides in melanoma[J]. Nature, 2021, 592(7852): 138-143.

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