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广谱抗癌靶点RET抑制剂研究进展一览

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转染重排(RET)激活性融合和突变是许多癌症的关键驱动因素。据统计,约1%-2%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者和约10%-20%的甲状腺乳头状癌患者携带RET融合,约90%的晚期甲状腺髓样癌(MTC)患者携带RET突变。

此外,致癌的RET融合也在结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌和其它癌症类型中以较低频率出现。因此,RET基因变异具有成为开发“不限癌种”疗法靶点的潜力。

认识RET基因

作为一个原癌基因,RET位于10号染色体的长臂上,编码一个受体酪氨酸激酶。RET相关肿瘤发病机制主要有RET基因改变和野生型RET基因的表达异常,其中RET基因改变形式有两种:RET融合及RET突变。

RET突变的发生率远高于RET融合,但绝大多数RET突变并不产生临床意义,而RET融合改变却与多种癌症的发生发展相关。

随着对RET基因突变研究的深入,RET正在成为多种肿瘤精准治疗的靶点。目前靶向RET的小分子抑制剂研究进展如何?下面具体了解。

一 、普拉替尼(blu-667)

今年3月份,国内首款RET抑制剂普拉替尼获国家药品监督管理局(NMPA)批准上市,用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。

普拉替尼的获批上市,填补了国内RET融合NSCLC患者无药可用的空白,意味着国内肿瘤患者终于迎来首款RET抑制剂。

此次普拉替尼国内的获批是基于2020年世界肺癌大会(WCLC)上公布全球性I/II期的ARROW研究中国内患者的数据结果1。截至2020年5月22日, 共纳入10个中国研究中心的37例晚期RET融合阳性NSCLC患者。结果显示:32例基线有可评估病灶的患者中,确认的客观缓解率 (ORR) 为56% (95% CI: 38-74%),包括1例完全缓解(CR)和17例部分缓解(PR),除此之外,还有2例PR待确认。疾病控制率为(DCR)为97%,其中1例不可评估。该研究结果与全球结果一致,且该药在中国患者人群中的安全性及耐受性良好。

二、Selpercatinib(LOXO-292)

2020年5月,美国食品药品管理局(FDA)批准了selpercatinib用于治疗RET突变或融合的非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌和其它类型的甲状腺癌患者。Selpercatinib是全球首个获批的治疗携带RET基因变异的癌症患者的单靶点RET抑制剂。

Selpercatinib的加速获批是基于LIBRETTO-001研究的优异临床数据。LIBRETTO-001是一项I/II期临床试验2,共计105例经治的携带RET融合的晚期NSCLC患者入组,其中49例患者入组I期剂量爬坡,56例患者入组II期队列扩展。

对于经治NSCLC患者,ORR为64%,其中2%的患者评估为CR,且无论患者既往治疗线数,以及是否接受过免疫治疗或靶向治疗,均可从selpercatinib治疗中获益。

患者中位反应持续时间为17.5个月,中位无进展生存期(PFS)为16.5个月,1年PFS率为66%。对于初治NSCLC患者,ORR为85%,患者中位持续时间及PFS尚未达到。

三、Vorolanib

Vorolanib具有较短的半衰期以及组织蓄积性小的优点,较同类药物有较好的耐受性。2020年10月,vorolanib联合依维莫司用于晚期肾细胞癌(RCC)二线治疗的大型III期临床研究达到主要终点。初步数据显示,联合组显著优于两个单药组,可以显著改善RCC患者的PFS,联合组PFS为10.0个月(HR=0.70,P=0.0171),ORR达到了24.8%;各亚组人群均可从联合组治疗中获益。

四、BOS172738

BOS172738是一款针对RET异常突变的靶向抑制剂,今年ASCO报道了BOS172738治疗RET融合NSCLC 和RET突变甲状腺癌的I期临床试验3,包括剂量递增和队列扩展组。截止2020年12月11日,共纳入67 例 RET 改变的晚期实体瘤患者,其中NSCLC患者为30例,甲状腺癌患者16例。

每天接受一次口服 BOS172738(10-150 mg)。整体安全可控:BOS172738 显示出良好的长期给药安全性 ,大多数治疗出现的不良事件 (TEAE) 都为 2 级。

最常见的 TEAE 是肌酐磷酸激酶 (CPK) 升高 (54%)、呼吸困难 (34%)等。BOS172738 后线治疗,研究者评估的整体ORR为33% (n=18/54),NSCLC队列ORR为 33% (n=10/30),甲状腺癌队列ORR为44%(n=7/16,包括 1 例CR)。

五、TPX-0046

TPX-0046是一款靶向RET的新一代选择性激酶抑制剂,它通过新的靶向通路抑制RET融合,减少突变的发生。

此外,抗肿瘤药物往往具有心血管毒性,会对血管内皮细胞生长因子靶点产生抑制效果,TPX-0046则不会发生该机制,因而避免了同类药物常见的心血管毒性,安全性更好。目前正在进行临床试验。

从发现RET基因突变,到有特异性的抑制剂可用,也不过是十年时间。而在有药可用的同时,也需要遵循指南和共识,树立对RET基因的检测意识。医生积极检测,患者主动配合,才能真正让RET基因变异的靶向治疗走上快车道。

参考文献:

1.Clinical activity and safety of the RET inhibitor pralsetinib in patients with RET fusion-positive solid tumors: Update from the ARROW trial.

2.Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer.

3.2021 ASCO Abstr3008.

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