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新药初探:GLS抑制剂在经治肾癌中疗效如何?

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因谷氨酰胺酶(谷氨酰胺代谢的关键酶之一)(GLS)过表达导致的代谢异常是肾癌(RCC)的主要标志之一,Telaglenastat(Tela)是一种由研究者开发的首创、选择性口服GLS抑制剂,可阻止谷氨酰胺作用并阻断关键的下游信号通路。

临床前研究显示,Telaglenastat与卡博替尼(一种VEGFR2/MET/AXL抑制剂)可产生协同抗肿瘤作用。在I期研究中,Telaglenastat+卡博替尼用于转移性RCC(mRCC)二线治疗时,显示出较好的安全性和疗效。

CANTATA研究探索了Telaglenastat+卡博替尼对比安慰剂+卡博替尼用于经治转移性透明细胞肾癌患者的疗效和安全性(NCT03428217)。今年ASCO大会上,该研究公布初步研究数据。

方法:

符合条件mRCC患者接受过1~2线系统治疗,包括≥1种抗血管治疗或纳武利尤单抗+伊匹木单抗,KPS≥70%,按RECIST 1.1标准评估有可测量病灶,既往未接受过卡博替尼或其他MET抑制剂治疗。

入组患者按1:1比例随机分配接受卡博替尼(60 mg PO QD)+ Telaglenastat(800 mg PO BID)或卡博替尼+安慰剂,直至出现疾病进展或产生不可接受的毒性。

分层因素包括既往是否接受过PD-1/PD-L1抑制剂和IMDC风险分级。主要终点为盲法独立放射学委员会(BIRC)评估的无进展生存期(PFS,按RECIST 1.1标准评估)。数据截止时间为2020年8月31日。

结果:

444例患者接受随机分组,Telaglenastat+卡博替尼和安慰剂+卡博替尼分别有221例和223例,两组患者基线特征均衡可比。中位随访11.7个月时,276例患者既往接受过免疫检查点抑制剂治疗,其中128例既往接受过纳武利尤单抗+伊匹木单抗。

Telaglenastat+卡博替尼组和安慰剂+卡博替尼组的中位PFS分别为9.2个月和9.3个月(HR =0.94; 95% CI: 0.74, 1.21; P= 0.65),两组的总缓解率(ORR)分别为31%和28%。

数据分析时总生存期(OS)结果尚不成熟。在既往接受免疫治疗的特定亚组中,Telaglenastat+卡博替尼组和安慰剂+卡博替尼组的中位PFS分别为11.1个月和9.2个月(HR=0.77; 95% CI: 0.56, 1.06)。

在安慰剂+卡博替尼组中,既往接受免疫治疗患者的中位PFS为9.2个月,未接受免疫治疗的中位PFS为9.5个月,ORR分别为32%和20%,若免疫治疗包括纳武利尤单抗+伊匹木单抗,ORR为37%。

Telaglenastat+卡博替尼组和安慰剂+卡博替尼组不良事件发生率类似,3-4级不良事件发生率分别为71%和79%,包括高血压(17% vs 18%)和腹泻(15% vs 13%)。两组中分别有10%和15%患者因不良事件而停用卡博替尼。

结论:

Telaglenastat的加入并未进一步改善mRCC的疗效。Telaglenastat+卡博替尼联合方案的耐受性良好,不良事件与各单药已知情况保持一致。该研究为二线或三线接受卡博替尼的mRCC患者提供了有价值的疗效数据。临床试验信息:NCT03428217。

参考文献:

CANTATA: Primary analysis of a global, randomized, placebo (Pbo)-controlled, double-blind trial of telaglenastat (CB-839) + cabozantinib versus Pbo + cabozantinib in advanced/metastatic renal cell carcinoma (mRCC) patients (pts) who progressed on immune checkpoint inhibitor (ICI) or anti-angiogenic therapies. .abstract 4501. Oral Abstract Session

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