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一文回顾 | 肺癌术后放射治疗进展

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目前手术是非小细胞肺癌(NSCLC)首选的治疗方法,但只有20%左右的早中期NSCLC患者有手术机会。在完全切除后的NSCLC患者中,仍有40%的I期患者、60%的II期患者和75%的IIIA期患者会在5年内死亡。

绝大多数手术切除的NSCLC患者,在术后都要进行术后辅助治疗,术后辅助治疗包括:辅助化疗、辅助放疗、辅助靶向治疗、辅助免疫治疗等。本文对肺癌术后放射治疗进行综述概括。

作者:许锦彪 南昌大学第一附属医院高新医院肿瘤科

本文为作者授权医脉通发布,未经授权请勿转载。

肺癌术后患者仍有较高的局部复发率和远处转移率,所以希望在术后化疗的基础上,进一步辅以术后放疗来增加局部控制率、减少局部复发,进而达到进一步提高患者生存的目的。

在整个放疗历史进程中,放疗设备、放疗技术、放疗剂量分割、放疗靶区范围都在不断优化改善,这些变化都不可避免、不同程度的影响了早期、近期的一些临床研究结果。

放眼整个历史长河,1998年的META分析和2020年的Lung ART研究可能是肺癌术后放疗的两个重要节点。1998年荟萃分析的结果确定了I~ⅢB 期N0-N1患者不推荐行术后辅助放疗,2020年Lung ART研究确定了肺癌术后N2的患者不推荐行辅助放疗。

早期有一些III期临床研究对术后放疗的价值进行了探讨。1986年《新英格兰医学杂志》发表的一项III期临床试验结果显示,根治切除的Ⅱ、Ⅲ期肺鳞癌术后放疗(50Gy/ 2Gy),相对于单纯手术,并不能提高生存(OS)率。

英国医学研究会报道的一项III期临床研究表明,根治切除的Ⅱ、Ⅲ期肺癌,术后放疗(40Gy)较单纯手术也无生存获益。

也有一些临床试验显示术后放疗不利于生存获益,如Dautzenberg 等进行的一项III期临床研究,728例I-III期根治性切除后的NSCLC患者随机分组为单独手术组或术后放疗组(60Gy),结果显示两组的 2、5 年OS率分别为 62% vs 55%、43% vs 30%( P=0.002),单独手术组的OS明显优于术后放疗组。

1998年一项纳入9项随机研究的荟萃分析¹纳入了2128例肺癌术后患者,其中单独手术组 1072例、术后放疗组1056例。

结果发现,与单纯手术组相比,手术联合术后放疗组死亡风险升高21%(HR=1.21, 95%CI: 1.08-1.34, P=0.001),2年OS率由55%下降到48%。手术联合术后放疗组2年无病生存率(DFS)也下降4%(HR=1.13, 95%CI:1.02-1.26, P=0.018)。

亚组分析显示这种不利影响主要体现在I期、II期NSCLC患者。随后2005年、2013年该荟萃分析更新的结果与之前报道一致,与单纯手术组相比,手术联合术后放疗组无论是OS(HR=1.18, P=0.002)还是DFS(HR=1.10, P=0.06)均差于单纯手术组,

且这种不利影响仍然主要体现在I期、II期 NSCLC患者。淋巴结亚组分析结果显示,术后辅助放疗对N0(无区域淋巴结转移)和N1(同侧支气管或肺门淋巴结转移)NSCLC患者存在降低生存率的作用,而对N2[同侧纵隔和(或)隆突下淋巴结转移]患者无明显获益。

图1 荟萃分析研究结果

基于该荟萃分析结果,对于I~IIIB期N0和N1肺癌患者,指南不推荐行术后辅助放疗(1A 类证据)。

有些学者认为当时的放疗仪器落后,随着放疗仪器及技术改进后,R0切除的I-Ⅱ期 NSCLC行术后放疗与预后的关系尚未可知。

刘安文²等学者对这一问题进行了探讨,对NCDB数据库中2004-2014年诊断为T1~T2、N0~N1、M0的NSCLC患者分析了接受更精准的术后放疗与预后的关系。研究纳入了197969例患者,其中193356(97.7%)例只接受了手术治疗,另外4613(2.3%)例接受了术后放疗。

多因素回归分析显示在社区肿瘤中心治疗、亚肺叶切除、肿瘤体积在3~7cm、淋巴结阳性(pN1/Nx)的患者中更倾向于接受术后放疗。而倾向性评分匹配前后,接受术后放疗均与更差的OS相关,因此进一步验证了R0切除的pN0/N1 NSCLC患者不推荐行术后放疗。

后续多项多中心大样本回顾性研究评估了3D CRT/MRT技术条件下Ⅲ-N2 NSCLC患者行术后放射治疗的价值,这些回顾性研究(Urban³、Corso⁴、Mikel⁵、Robinson⁶等)结果均显示术后放疗可能改善Ⅲ-N2期NSCLC患者的OS。

但以上研究都是回顾性研究,需要进一步开展III期随机分组临床研究进一步证实。

表1 3D CRT/MRT技术条件下Ⅲ-N2 NSCLC患者行术后放射治疗的相关研究

2019年在世界肺癌大会(WCLC)上来自中国医学科学院肿瘤医院报道了进行了8年的Ⅲ期N2 NSCLC术后放疗Ⅲ期随机对照研究的初步结果⁷,364例Ⅲ期N2患者接受了R0手术后,化疗后随机分为术后放疗组(184例)和对照组(180例),两组的3年局部无复发生存率分别为69.8%和62.4%,有统计学差异。

3年总生存率分别为81.5%和85.4%,中位生存时间分别为未达到和 90.9个月,3年的无病生存率分别为42.5%和34.5%,3年无远处转移生存率分别为44.8%和43.5%,均未达到统计学差异。

结论认为,对于Ⅲ期 N2 NSCLC术后化疗后的辅助放疗提高了局部控制率,但未转化为无病生存率和总生存率的提高。

2020年欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO)上公布了一项大型随机对照Ⅲ期临床研究(Lung ART)⁸,502例Ⅲ期N2 NSCLC患者随机分成术后放疗组(252 例)和对照组(249 例),主要终点是DFS。

结果显示,术后放疗组和对照组的3年DFS率分别为47.1%和43.8%;中位DFS分别为30.5个月和22.8个月(HR 0.85, 95%CI 0.67; 1.07;p=0.16);两组的3年OS率分别为66.5%和68.5%,无统计学差异。

3~4 级的心肺毒性分别为10.8%和4.9%,因心肺毒性或与治疗相关毒性导致死亡的发生率分别为16.2%和2%。该研究表明,术后放疗没有显著改善ⅢA 期N2 NSCLC患者的术后复发率和生存率,且增加了心肺毒性风险,故不推荐进行术后放疗。

图2 Lung ART研究结果

基于以上临床研究,在近期NCCN(2021版)发布的I~IIIB期NSCLC完全切除术后辅助治疗中明确指出,对于N0~N2期NSCLC患者肿瘤完全切除术后,不推荐行辅助放疗(1A类证据)。

但仍有研究在探讨术后放疗对于高风险亚组人群的价值。所以术后辅助放疗目前仅用于不完全切除(R1、R2)的早期NSCLC患者。另外,随着靶向治疗和免疫治疗的飞速发展,术后放疗未来的价值有可能弱化。

参考文献:

[1] Postoperative radiotherapy in non‐small‐cell lung cancer: systematic review and meta‐analysis of individual patient data from nine randomised controlled trials. PORT Meta‐analysis Trialists Group[J]. Lancet, 1998, 352(9124): 257‐263.

[2]熊乐,刘安文.术后辅助放疗在R0切除的Ⅰ-Ⅱ期非小细胞肺癌中的地位-基于美国国家癌症数据库分析[J].循证医学,2020,20(6):329-332.

[3] Urban D, Bar J, Solomon B, et al. Lymph node ratio may predict the benefit of postoperative radiotherapy in non‐small‐cell lung cancer[J]. J Thorac Oncol, 2013, 8(7): 940‐946. DOI: 10.1097/JTO.0b013e318292c53e.

[4] Corso CD, Rutter CE, Wilson LD, et al. Re‐evaluation of the role of postoperative radiotherapy and the impact of radiation dose for non‐small‐cell lung cancer using the National Cancer Database[J]. J Thorac Oncol, 2015, 10(1): 148‐155. DOI: 10.1097/JTO.0000000000000406.

[5] Mikell JL, Gillespie TW, Hall WA, et al. Postoperative radiotherapy is associated with better survival in non‐small cell lung cancer with involved N2 lymph nodes: results of an analysis of the National Cancer Data Base[J]. J Thorac Oncol, 2015, 10(3): 462‐471. DOI: 10.1097/ JTO.0000000000000411.

[6] Robinson CG, Patel AP, Bradley JD, et al. Postoperative radiotherapy for pathologic N2 non‐small‐cell lung cancer treated with adjuvant chemotherapy: a review of the National Cancer Data Base[J]. J Clin Oncol, 2015, 33(8): 870‐876. DOI: 10.1200/JCO.2014.58.5380.

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