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能够提前预知肿瘤复发转移的检测技术是真的吗?带你揭秘黑科技

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癌症都是从基因突变开始的,正常细胞会受到细胞分裂的限制,而且存活期是固定的,当正常细胞完成正常活动后就会自动凋亡。若因先天或后天原因造成基因损伤,则基因异常后失去自我调节功能,即成为不死细胞(癌细胞)。

这种本该死亡的细胞过度增殖,压迫周围的组织或器官,使其丧失功能,最终导致死亡,所以癌症是一种遗传性疾病。分子诊断技术可根据表观遗传学原理,检测肿瘤抑制基因的甲基化程度来评价肿瘤发生的危险性。

在早期检测中发现癌症发生的可能性,从而制定个性化的癌症早期诊断与预防的精确方案。

一:血液中的肿瘤基因

肿瘤病人血浆或血清中的循环肿瘤 DNA (ctDNA)为肿瘤的无创取样提供了可能。这一”液体活组织检查”允许 DNA的拷贝数变异、特异突变和表观遗传变化的检测,并可实时追踪病情变化,从而指导和改善癌症病人的整个治疗过程。

在特定基因区域中, ctDNA的异常甲基化具有较高的一致性,使得 DNA甲基化检测在肿瘤诊断、监测、治疗效果和预后判断等方面比检测肿瘤特异突变更为广泛。

所以, ctDNA甲基化检测被认为是最有价值的癌症诊断和风险评估方法之一。

循环肿瘤 DNA(cfDNA)是由肿瘤细胞凋亡、坏死或分泌而来的 DNA片段,是循环 DNA的一部分。正常人群的 cfDNA大多数为70~200 bp,而肿瘤患者的 cfDNA长度可达200 bp甚至1000 bp以上。

ctDNA包含与其起源肿瘤 DNA相同的基因缺陷,如点突变、重组、扩增、微卫星改变、表观遗传修饰等。随着肿瘤 DNA进入血流,这些基因缺陷也可在血浆和血清中检测到。

二:肿瘤基因的修饰

甲基化是 DNA的一种重要修饰,它是以s-腺苷甲硫氨酸(S-adenosyl methionine, SAM)作为甲基供体,在 DNA甲基转移酶的催化下将甲基转移到特定碱基上的过程。

DNA甲基化主要发生在哺乳动物 CpG双核苷酸 C上,产生5-甲基胞嘧啶(5 mC)。人类基因组的60%~90%(CpG)是甲基化的,未甲基化的 CpG成簇形成 CpG岛,主要位于基因的启动子和外显子,长度在300~3000 bp。在启动子区附近或附近的异常甲基化通常会抑制转录,沉默相关基因的表达。

癌症中,抑癌基因和 DNA修复基因启动子区域异常高度甲基化,使抑癌基因沉默和修复基因失活,从而失去了对肿瘤发生的抑制作用,成为肿瘤甲基化研究的主要方向。

DNA甲基化作为一种最早发现的表观修饰途径,它的异常甲基化模式在不同的肿瘤组织中都有较高的特异性。甲基化特征性”指纹”可用于肿瘤的早期诊断、分期、疗效评价、复发监测及预后判断。

三:抑癌基因甲基化检测的作用

1、可用于肿瘤诊断:

基因特异启动子区的甲基化可能是癌症的一致特征,例如,90%前列腺癌谷胱甘肽S-转移酶P1基因被甲基化、96%的乳腺癌中的分层蛋白基因被甲基化、同源框蛋白A9基因和锯齿状同源框蛋白基因1分别在95%和80%卵巢肿瘤中甲基化,因此使得抑癌基因甲基化广泛应用于肿瘤的诊断。

2、可反映肿瘤负荷的变化,用来监测治疗反应:

肿瘤特异性 ctDNA甲基化模式可以用来定量分析肿瘤 DNA,提供肿瘤负荷水平的信息。结果显示,周期素依赖性激酶抑制因子2 A基因的中位甲基化指数从术前35%下降到术后3.5%。

手术后,有44%~68%的食管癌患者都可在肿瘤组织中检测到 APC基因的甲基化,结果显示食管癌患者术后血液中腺瘤性结肠息肉病(APC)基因甲基化水平与术后肿瘤残余显著相关。

除反映术后肿瘤负荷下降外, ctDNA甲基化也能反映肿瘤对化疗药物的敏感性。现在,大多数转移性恶性肿瘤在通过常规影像和生物标记的基础上评估治疗效果之前,至少需要3个疗程的化疗。

这一延误让很多病人暴露在不必要的药物毒性下,并且延误了其他可能有效的治疗时机。及早发现治疗药物对改善患者预后至关重要,目前的常规监测主要通过检测血液蛋白生物标志物来进行。

ctDNA甲基化检测反映了肿瘤负荷变化的特点,有可能成为监测治疗反应的新手段。

有些研究报告了在化疗期间多个时间点使用 ctDNA甲基化定量检测肿瘤的动态变化,如使用血浆中 ctDNA甲基化GSTP1来跟踪前列腺癌患者对化疗的反应。

对35例经多西他赛或米托蒽醌治疗的探索性病人中,首次化疗2~38个月(中位15个月)血浆甲基化GSTP1水平升高,随后前列腺特异性抗原(PSA)水平升高,提示血浆甲基化GSTP1可能是更好的总生存率预测指标。

通过全基因组甲基化芯片筛选和 TCGA数据缩小范围,最终选择了10个基因甲基化标记物来区分乳腺癌与健康对照,然后通过追踪29例乳腺癌患者血清中上述标志物的甲基化水平,发现治疗1~2周后上述组合甲基化水平下降,病人疾病稳定或部分缓解,无疾病进展。

在临床疾病进展之前,可检测到 ctDNA甲基化水平的升高。

虽然上面所述的研究通过减少 ctDNA甲基化和肿瘤体积的减少相关联来评价化疗敏感性,但是由于血液中 ctDNA的半衰期仅为2 h,因此,2015年有科学家提出了不同的思路,利用甲基化 ctDNA的增加来评估化疗诱导的肿瘤细胞死亡的程度。

在24 h内循环甲基化RASSF1A或APC1的增加与完全/部分化疗反应有关,但在治疗后两项指标均不能与肿瘤稳定性/进展相关。化疗诱导细胞死亡后,这些不同方向的 ctDNA甲基化的改变可以被初始水平的 ctDNA水平飙升所解释。

化疗后 ctDNA甲基化降低时间的幅度为1周-1年,这一变化强调了在化疗反应中详细描述 ctDNA动力学的重要性。

3、可反映肿瘤的预后、侵袭和复发:

甲基化可以通过沉默调节细胞生长和转移潜能的基因促进肿瘤的发展,也能反映肿瘤的亚型,因此这也与肿瘤的预后有关,很多研究都是用来预测肿瘤发生及复发的可能性。

ctDNA甲基化与肿瘤预后的研究表明,在癌症相关过程中,如细胞增殖、凋亡等作用,如胃癌中 X连锁凋亡抑制蛋白相关因子1 (XAF1)基因的甲基化与生存率降低有关,术后甲基化XAF1患者和非甲基化XAF1患者的中位无病生存期分别为23.4个月和39.6个月。

性别决定区域 Y基因盒17 (SOX17)基因通过调节 WNT信号传导途径发挥抑瘤作用,其表达抑制可以促进肿瘤的发生。对血液中SOX17甲基化的研究已经报道了较差的食管癌和胃癌的预后。

用SOX17等8种基因的启动子和9个 CpG甲基化探针,分别应用于40例食管癌患者的预后,结果表明SOX17可以作为一个独立的预后因子。另外一组73名胃癌患者,血清SOX17甲基化与肿瘤的分化及总生存期相关。

RARB2是一种视黄酸受体,通常起到抑制肿瘤的作用,它的甲基化已被证实与结肠直肠癌、乳腺癌和肺癌的预后不良有关。

RUNT相关的转录因子(RUNX3)在胃癌晚期阶段的血清甲基化水平高于早期,且复发患者术前血清RUNX3甲基化水平明显高于未复发患者,可能是因为 ctDNA甲基化水平反映了肿瘤负荷。另外,评价血清中RUNX3甲基化水平和 CEA水平有助于大肠癌的诊断。

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