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新药时代下,老年AML患者是否仍有必要接受强化化疗?

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急性髓系白血病(AML)是一种多发于老年人的疾病,AML患者诊断时的中位年龄达到68岁。年龄较大(≥60岁)、身体情况较差(unfit)的AML患者的治疗具有一定挑战性,这部分患者由于存在相关合并症,对常规化疗的耐受性较差。

强化化疗方案是目前唯一能够在老年AML患者中获得较好疾病缓解率的治疗方案,但是强化化疗方案也为老年AML患者带来了较大的毒性和较高的治疗相关死亡(TRM)率,因此大部分老年AML患者并不适合接受强化化疗。

目前,不适合强化化疗的老年AML患者的治疗选择仍相对有限,主要为低剂量阿糖胞苷(LDAC)或阿扎胞苷、地西他滨等去甲基化药物(HMA)治疗,或支持治疗。2000年至2009年开展的一项研究显示,>66岁的AML患者中有60%无法接受抗白血病治疗。

由于缺乏有效低毒的治疗方案,许多AML领域的专家支持使用强化化疗方案治疗年龄为60-74岁、基础情况较好、无合并症的老年AML患者。但是随着近年来以维奈克拉为基础的低强度治疗方案的诞生,老年AML患者是否仍有必要使用强化化疗方案进行治疗值得商榷。

强化化疗治疗老年AML:最佳疗法还是聊胜于无?

老年AML患者无法接受强化化疗的主要原因在于骨髓抑制引发的相关并发症导致的较高TRM率。即便是在化疗并发症控制较好的大型研究中,经过筛选后的老年AML患者接受强化化疗后早期死亡率也达到10%-25%。

近期公布的一项基于人群的研究中,65-89岁接受强化化疗的AML患者早期死亡率达到24%,接受强化化疗的患者中30%需要转入重症监护室,14%的患者需要使用呼吸机。

虽然老年AML患者接受强化化疗具有较高的TRM风险,但是部分研究显示,强化化疗也能为老年AML患者带来总生存期(OS)的获益。

瑞典开展的另一项基于人群的研究显示,与仅接受姑息治疗(LDAC或羟基脲)的AML患者相比,接受强化化疗的AML患者具有较低的早期死亡率和较长的OS,且无论患者年龄、身体状况如何,均能观察到强化化疗带来的生存获益。

虽然该研究中强化化疗在AML患者中展现出较好的预后,但65-79岁的老年AML患者的5年OS率仍低于20%,包括那些基线身体情况较好的老年AML患者。

基于该研究中强化化疗方案展现出的较好的疗效,该研究作者表示:“大部分年龄<80岁的AML患者应考虑接受强化化疗治疗。”目前主流临床指南均已纳入强化化疗方案,作为身体情况较好的老年AML患者的治疗推荐。

但目前支持强化化疗的证据基本出自HMA及其相关治疗方案(如HMA联合维奈克拉)广泛应用之前的回顾性研究,相关研究主要对比的是强化化疗和单纯的LDAC或支持治疗在老年AML患者中的运用,并没有讨论当前治疗背景下强化化疗在老年AML患者中的适用性。

事实上部分回顾性研究显示,强化化疗方案和HMA一线治疗老年AML患者的疗效相似。

一项比较阿扎胞苷和常规治疗方案的随机对照研究中,年龄≥65岁的初治老年AML患者接受阿扎胞苷或强化化疗的中位OS(13.3个月 vs 12.2个月)和1年OS率(55.8% vs 50.9%)均接近,而且阿扎胞苷组≥75岁患者占比是强化化疗组的2倍以上(57% vs 27%)。

因此,老年AML患者是否适用强化化疗方案,强化化疗方案相比于HMA为基础的方案在老年AML患者中是否拥有更好的疗效,值得进行进一步的探索。

基于维奈克拉的低强度方案为老年AML患者带来新选择

随着安全性更好的HMA联合维奈克拉方案的出现,初治老年AML患者接受强化化疗的必要性受到了更大的挑战。

下表对比了三项大型前瞻性研究的结果,三项研究分别使用了“7+3”方案(HOVON-SAKK-AMLSG研究)、CPX-351、阿扎胞苷联合维奈克拉(VIALE-A研究)治疗初治老年AML患者。

值得注意的是,VIALE-A研究中的老年AML患者年龄≥75岁,同时具有严重的合并症,不适合接受强化化疗,而HOVON-SAKK-AMLSG研究和CPX-351研究中的老年AML患者可以接受强化化疗治疗。

虽然VIALE-A研究中患者具有更多不良预后特征,但是相比于HOVON-SAKK-AMLSG研究中接受强化化疗的患者,VIALE-A研究中患者OS情况更佳。

由于CPX-351研究纳入较多细胞遗传学低危或继发性AML患者,并且研究中约三分之一的患者既往接受过HMA治疗,因此该研究与VIALE-A研究较难直接对比疗效。

但VIALE-A研究中接受阿扎胞苷联合维奈克拉治疗的继发性AML患者中位OS为16.4个月,仍优于CPX-351研究中AML患者9.6个月的中位OS,与接受CPX-351治疗且未接受过HMA治疗的骨髓增生异常综合征(MDS)患者15.7个月的中位OS接近。

对3项研究进行倾向性评分匹配分析显示,相比于强化化疗方案,HMA联合维奈克拉方案能为老年AML患者带来更多获益。

除上述研究外,一项回顾性研究同样显示,相比于强化化疗方案,10天疗程的地西他滨(DAC10)联合维奈克拉方案在老年AML患者中可获得更高的完全缓解(CR)率(62% vs 42%;P=0.01)、更低的复发率(34% vs 56%;P=0.01)、更低的30天死亡率(1% vs 24%;P<0.01)。

值得关注的是,在预期TRM风险较低和较高的患者中均观察到DAC10联合维奈克拉方案带来的显著疗效获益。

在预期TRM风险较低的老年AML患者中,DAC10联合维奈克拉治疗后的30天死亡率为16%,中位OS为6.8个月;而在预期TRM风险较高的老年AML患者中,DAC10联合维奈克拉治疗后的30天死亡率为0,中位OS为9.1个月。

该研究结果支持使用HMA联合维奈克拉方案取代强化化疗方案治疗初治老年AML患者(包括预期TRM风险较低的患者)。虽然HMA联合维奈克拉方案的安全性优于强化化疗方案,但是这种相对低强度的治疗方案仍会导致大部分患者出现骨髓抑制。

部分专家也提出了可以控制该方案血液学毒性的治疗策略,包括调整维奈克拉的剂量或调整巩固治疗周期时长,以确保老年AML患者使用该治疗方案的安全性。

然而,对于适合接受造血干细胞移植的老年AML患者,哪种一线治疗方案更合适,目前尚无定论。目前支持一线使用HMA联合维奈克拉方案治疗的研究数据相对较少,但是部分小型研究仍对该方案进行了探索。

一项小型回顾性分析中,21例老年AML患者接受阿扎胞苷联合维奈克拉治疗后接受了造血干细胞移植,3年OS率为70%-75%。另一项小型分析中,12例老年AML患者在DAC10联合维奈克拉治疗后接受了造血干细胞移植,18个月OS率为60%-70%。

这些研究结果显示,对于一线接受HMA联合维奈克拉治疗的老年AML患者,造血干细胞移植可能是一种有效的巩固治疗方案,可带来生存上的获益。

微小残留病(MRD)是影响AML患者移植后预后的重要因素,多项相关研究结果显示,移植前达到MRD阴性状态的AML患者复发风险更低,预后情况更优。

目前相关回顾性研究结果显示,强化化疗方案和HMA联合维奈克拉方案在老年AML患者中的MRD阴性率接近,提示这两种治疗方案可能均适合桥接后续移植,可用于适合接受移植的老年AML患者。

但未来仍需要关注长期研究数据,进一步证实HMA联合维奈克拉方案可为老年AML患者带来持久的疾病缓解。

老年AML患者的前线治疗方案选择

虽然目前部分临床工具可以帮助评估老年AML患者接受强化化疗后的TRM,判断老年AML患者是否适合接受强化化疗。但是目前相关工具仍不完善,因此老年AML患者接受强化化疗过程中仍可能出现早期死亡。

由于目前强化化疗在老年AML患者中仍具有较高的早期死亡率,而相比之下新的低强度方案已展现出较好的疗效,部分中心开始倾向于使用低强度HMA联合维奈克拉方案治疗新诊断的≥60岁AML患者。

目前正在开展的一项随机II期研究(NCT04801797)也在比较强化化疗方案和HMA联合维奈克拉方案在基础情况较好的老年AML患者中的疗效,将为未来老年AML患者的治疗策略提供更好的指导。

目前相关研究也在探索在HMA联合维奈克拉方案的基础上联合其他药物(如FLT3抑制剂、IDH1/IDH2抑制剂等其他新药)。鉴于HMA联合维奈克拉治疗方案在老年患者中疗效与强化化疗方案相似,同时TRM率更低,其使用前景值得关注。

随着AML治疗领域的快速发展,安全性更好的低强度治疗方案未来有可能取代强化化疗方案,成为所有AML患者的最佳治疗选择。

参考资料:

Nicholas J. Short, Hagop Kantarjian. When Less Is More: Reevaluating the Role of Intensive Chemotherapy for Older Adults With Acute Myeloid Leukemia in the Modern Era. DOI: 10.1200/JCO.21.00960 Journal of Clinical Oncology. Published online August 18, 2021.

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