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肿瘤进展加速器:Science子刊发现糖酵解引发p53突变促进肿瘤增殖

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肿瘤进展加速器:Science子刊发现糖酵解引发p53突变促进肿瘤增殖

p53是一种肿瘤抑制基因,在所有恶性肿瘤中,50%以上会出现该基因的突变。它的突变对肿瘤形成起重要作用。p53蛋白是p53基因突变的产物,是一种肿瘤促进因子,它可以消除正常p53的功能。2020年5月5日,Science Signaling(IF=8.192)发表了Birts教授团队的研究成果。该研究基于人类乳腺癌细胞模型,探究了抑癌基因p53与癌症细胞有氧糖酵解的关系

[1]

p53可以调节肿瘤细胞糖酵解,一旦发生突变,可推动代谢失衡,进一步增加肿瘤细胞有氧糖酵解水平,使肿瘤细胞在代谢失衡的环境中继续增殖,导致肿瘤的进一步进展。这篇研究为我们深入探索肿瘤代谢提供了新的视角,抑制糖酵解可能成为肿瘤治疗的新思路。

一、高糖环境促进癌细胞糖酵解,

进而促进癌细胞增殖

该研究通过转换癌细胞培养基证实了有氧糖酵解与癌细胞增殖呈正相关,高糖环境可促进癌细胞有氧糖酵解,且促进癌细胞增殖,而低葡萄糖环境起相反作用。

1.高糖环境促进癌细胞增殖

研究使用了三种不同的乳腺癌细胞系,MCF-7 细胞和 ZR-75-1 细胞(野生型 p53)和 MDA-MB-231 细胞(表达功能受损的突变型p53)。在标准葡萄糖培养基中培养的MCF-7 细胞(MCF-7GLU细胞),当换为缺乏葡萄糖或果糖替代的培养基中培养时,细胞(MCF-7FRU)的增殖显著降低(图1A)。

2. 高糖环境促进癌细胞有氧糖酵解

葡萄糖依赖性细胞外酸化(ECAR)是细胞有氧糖酵解的标志之一。MCF-7 GLU细胞表现出高速率的ECAR(图1B)。相比之下,在 MCF-7 GLU细胞中,几乎检测不到 ECAR。

3.低葡萄糖环境抑制癌细胞有氧糖酵解

在 MCF-7 细胞中,显示NADH:NAD+比值的荧光生物传感器揭示了在适应果糖培养后,细胞中NADH含量显著下降(图1C),进一步证实了果糖培养的细胞中糖酵解率会降低。

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图1:糖酵解促进肿瘤细胞增殖,促进 p53 蛋白磷酸化

二、有氧糖酵解促进p53突变,

进一步加强有氧糖酵解

研究发现MCF-7 GLU细胞中p53 蛋白在 Ser15 处发生磷酸化,而MCF-7 FRU没有这种现象(图 1D,左)。说明高糖环境促进p53突变,生成磷酸化突变的p53蛋白,推进癌细胞有氧糖酵解,并通过以下机制试验对其进行了佐证:

1.糖酵解促进 p53 应答基因表达,进而促进癌细胞增殖

研究人员进一步检测p53应答基因在细胞中的表达(图 2A,右),发现糖酵解对多个p53 应答基因的表达具有促进作用,大多数转录本(例如DDB2、HDM-P2 和 CDKN1A)的表达确实是 p53 依赖性的。进一步检测发现,MCF-7 GLU细胞与MCF-7 FRU细胞的p53活性分别为6.7%和2.2%(图 2C,右)。大多数具有高 p53 活性的细胞处于 G1 期(图 2D,左);具有高糖酵解分数的细胞集中在 S 和 G2M 期(图 2D,右)。以上说明正常的p53基因表达抑制了癌细胞的有氧糖酵解,而p53蛋白可以促进癌细胞的有氧糖酵解及增殖分裂。

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图2:糖酵解促进 p53 依赖性基因表达

2. 糖酵解通过抑制LDH促进p53蛋白累积

为了研究糖酵解调控 p53的机制,研究人员发现细胞中乳酸脱氢酶(LDH)活性的抑制导致MCF-7 GLU细胞中NAD+产生受到了抑制(图3A,左)。研究发现,LDH 抑制剂可增加 MCF-7 细胞中的NADH:NAD+比值(图 3A,右)。接着分析LDH 抑制剂对 MCF-7 GLU细胞中 p53 蛋白含量的影响,发现其促进了p53诱导蛋白 HDM2的表达(图 3F,左)。敲低LDHA诱导了p53 蛋白的积累(图 3F,中),使用乳酸也达到同样的效果(图 3G)。使用特异性siRNA敲低LDHA(72 小时)(图 3H)和LDH 抑制剂(6 小时)(图3I)均诱导了多个 p53 应答基因转录本的表达。以上说明抑制 LDH 会增加 p53 的含量和活性。

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图3:抑制LDH可激活 p53

研究人员进一步探索了NADH-CtBP信号通路是否可以调控p53以响应糖酵解代谢的变化,发现单体形式的 CtBP 与其他蛋白质(可能包括 HDM2)的结合,对于抑制 p53 蛋白质积累必不可少,而CtBP的缺失诱导的p53积累是有利于细胞存活的。

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图4 NADH-CtBP-p53通路调控糖酵解稳态模型

总结

肿瘤细胞通过有氧糖酵解供能,产生乳酸聚积,酸性环境抑制LDH,导致了肿瘤细胞内NADH:NAD+比例增加,促进p53突变。在缺乏功能性 p53 的情况下,尽管代谢失衡,肿瘤细胞仍会在不利的微环境中继续增殖,存活的细胞会导致进一步的突变,促进肿瘤进展。因此,在肿瘤患者供能中,使用低碳水营养配方,减少有氧糖酵解,可进一步抑制p53突变,进而抑制肿瘤的发展。

专家简介

金晶

博士、教授、博士生导师

中国医学科学院肿瘤医院深圳医院院长助理、放疗科主任

中华医学会第十届放疗专委会常务委员兼秘书长

中国抗癌协会第五届放疗专委会 副主任委员

中国医师协会第二届放疗专委会常务委员

中国医师协会第一届MDT专业委员会常务委员

中国医师协会第一届结直肠专业委员会常务委员

CSCO胃癌专业委员会副主任委员

广东医师协会第二届放疗专委会常务委员

北京医学会第十届放疗专委会副主任委员

参考文献:

[1] Charles N. Birts, Jeremy P. Blaydes. Sci Signal. 2020 May 05; 13(630).

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