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免疫治疗 | 肿瘤免疫治疗为啥能实现“长生存”?

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正常状态下,人体的免疫细胞,例如T细胞,可对肿瘤细胞进行有效的识别与清除。通常免疫T细胞可通过3个关键步骤摧毁肿瘤:1. 识别(T细胞从抗原呈递细胞处接收到某种肿瘤特征的信号,从而被激活,产生效应T细胞)→2. 浸润(效应T细胞迁移并侵入肿瘤组织)→3. 清除(效应T细胞识别并清除肿瘤细胞)。

但是,病理状态时,肿瘤细胞可通过多种途径逃避免疫系统攻击。其中一个重要机制就是,肿瘤细胞可利用免疫检查点,例如PD-1/PD-L1途径抑制T细胞活性,从而逃脱攻击。

什么是免疫检查点呢?

人体免疫细胞T细胞及抗原呈递细胞表面存在一些分子,这些分子相互作用后可对免疫反应产生刺激性或抑制性信号,其中抑制性信号被称为免疫检查点,例如PD-1/PD-L1途径,或CTLA-4/B7-1途径

正常状态下,免疫检查点通过抑制T细胞的活性,使正在进行的免疫反应控制在一定范围内,不要太剧烈,以防止对健康组织造成损伤

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PD-1/PD-L1或CTLA-4途径能防止损伤健康组织

而狡猾的肿瘤细胞利用了这一点,它们可以过度表达免疫检查点相关分子,如PD-L1或PD-L2,免疫检查点相关分子与T细胞表面的PD-1结合后抑制T细胞活性,逃避免疫系统的攻击。

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过量PD-L1或PD-L2与T细胞的PD-1结合,使T细胞失效

免疫治疗

既然肿瘤的发生与我们的免疫系统关系如此密切,那么一定也能通过改善免疫来治疗肿瘤吧!那免疫治疗药物是怎样发挥作用的呢?免疫治疗与化疗究竟有何不同?

传统的化疗与靶向治疗是直接杀伤肿瘤细胞。而目前的免疫治疗药物主要是指免疫检查点抑制剂,如PD-1/PD-L1抑制剂,或CTLA-4抑制剂,是通过激活人体自身免疫系统来杀灭肿瘤,而非直接杀伤肿瘤本身。

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当PD-1抑制剂与T细胞表面的PD-1 结合,或者PD-L1抑制剂与肿瘤细胞表面的PD-L1结合后,可解除PD-1/PD-L1免疫检查点对T细胞活化和增殖的抑制作用,从而恢复T细胞对肿瘤的杀伤功能。

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PD-1/PD-L1抑制剂可重新激活免疫T细胞

长期疗效

听说免疫治疗可产生长期疗效,疗效究竟如何,与其作用机理有关系吗?

有随访时间较长的临床研究显示,PD-1单抗单药一线治疗的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者5年总生存率可以达23.2%,而且PD-L1表达水平越高者疗效越好;PD-1单抗单药二线治疗也可以将晚期肺癌患者五年生存率提升至16%,其中鳞癌和非鳞癌NSCLC患者五年生存率相似。而已知传统化疗患者五年生存率往往低于5%。

免疫治疗作用持久,确实有其内在原因。

一是抗肿瘤免疫循环会不断重复:免疫系统持续识别和记忆肿瘤抗原,并随时间推移不断增强和扩大。

二是存在免疫记忆:一些T细胞分化为成熟记忆T细胞,提供长期免疫记忆保护。

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免疫治疗药物

近年来免疫治疗药物异军突起,目前我国上市的用于肺癌治疗的免疫检查点抑制剂主要是两类,分别是PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂。国外上市的用于肺癌的免疫检查点抑制剂还包括CTLA-4抑制剂。

从作用机制上来讲,不同类型的免疫检查点抑制剂有联合使用的机会,例如,CTLA-4抑制剂与PD-1抑制剂作用互补,可实现T细胞的持续活化。

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CTLA-4抑制剂——可诱导新生抗肿瘤T细胞反应。它相当于我们开车时“踩油门”以产生速度,作用于免疫应答的较早阶段,上调T细胞活性同时帮助产生记忆T细胞。

PD-1抑制剂——可恢复T细胞抗肿瘤功能。它相当于我们开车时“松刹车”以恢复速度,作用于免疫应答的较晚阶段,在T细胞活化之后。

有随机III期研究证实,PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂一线治疗显著延长了PD-L1表达≥1%的晚期非小细胞肺癌患者的总生存(但目前CTLA-4抑制剂伊匹木单抗尚未在我国获批)。

免疫检查点抑制剂和化疗的联合使用也可以使患者获益,提高生存。从机理上来讲,化疗药物可以降低免疫抑制细胞的表达,从而间接增强T细胞的功能;化疗药物直接增强效应T细胞和NK细胞的活性;化疗药物增强肿瘤细胞免疫原性。

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III期随机研究比如KEYNOTE-189、KEYNOTE-407等证实了联合治疗的有效性,而且不论PD-L1的表达如何均有生存获益。

总之,免疫治疗时代的到来给部分晚期肺癌患者提供长期生存的希望,肿瘤变成慢性病成为可能。

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