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MSI-H/dMMR妇科肿瘤患者治疗新选择,恩沃利单抗疗效显著

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*仅供医学专业人士阅读参考

妇科相关肿瘤疾病的诊治,任重而道远!

常见的妇科恶性肿瘤包括卵巢癌、宫颈癌和子宫内膜癌,妇科恶性肿瘤的发病也呈现年轻化趋势,需要引起大家的重视。疾病发生早、诊断治疗晚。已经成为制约我国妇科恶性肿瘤治疗效果的壁垒。尽管我国的医疗工作者不懈努力,但妇科相关肿瘤疾病的诊治,依旧任重而道远!

子宫内膜癌是发生于子宫内膜的一组上皮性恶性肿瘤,是女性生殖道三大常见恶性肿瘤之一[1]。子宫内膜癌在中国居女性生殖系统恶性肿瘤的第二位,在发达国家居首位。据2019年国家癌症中心统计,中国子宫内膜癌发病率为10.28/10万,死亡率为1.9/10万[1]
妇科恶性肿瘤的治疗,一直都强调以手术为主的综合治疗。术后,很多患者因为病情需要,进一步进行放疗+化疗以控制肿瘤复发转移。这几乎成了早年间恶性肿瘤治疗的“定式”。

 
近年来,靶向治疗和免疫治疗的出现,改写了妇科恶性肿瘤治疗手段相对单一的局面,特别是对于不可手术切除的晚期患者。本期“例例声辉”分享一例来自恩沃利单抗II期临床试验分中心北京肿瘤医院的晚期子宫内膜癌伴多发淋巴结转移患者应用PD-L1纳米抗体恩沃利单抗治疗的案例。


病史简介

患者基本情况

患者,女,38岁,子宫内膜癌病史。

现病史

患者因阴道不规则出血于2016-10行子宫切除术,术后病理显示,中分化内膜样腺癌I期。术后行3周期TP化疗方案(紫杉醇285mg+奈达铂135mg),末次化疗时间为2017-01-10。

2017-11患者复查时发现胰尾上方占位,CA125升高,遂于2017-11-17起行2周期GP化疗方案(吉西他滨2.9g d1、8+顺铂40mg d1-3),化疗完成后患者CA125降至正常。

2018-01患者再次手术,切除双侧卵巢、阑尾、大网膜、脾及胰尾。术后病理显示透明细胞癌+中低分化子宫内膜样癌,侵及左卵巢、肠系膜、胰腺周围组织,紧邻胰腺实质,考虑为转移。术后行表柔比星+顺铂化疗方案4周期。2018-07发现淋巴结转移。

辅助检查

术后病理(2018-01):符合透明细胞癌+中低分化子宫内膜样癌,侵及左卵巢,肠系膜、胰腺周围组织,紧邻胰腺实质,考虑为转移,淋巴结转移性癌(肝8、9、12组0/10,胰周1/5),免疫组化:MLH-1(-),PMS-2(-),MSH2(+),MSH6(+),ki67(80%)。


术后病理会诊(2018-08-09):卵巢混合性透明细胞癌-中低分化子宫内膜样癌;免疫组化结果显示:MLH1(-),PMS2(-),MSH2(+),MSH6(+),HER2(0),PD-L1(肿瘤细胞+5%)。


右侧颈部淋巴结穿刺活检(2018-07-23):腺癌。

PET-CT(2018-07-27):脾床区近胃底小结节,代谢增高,双侧颈部、右侧锁骨区、右侧胸肌下,右侧腋窝及纵隔内多发增大淋巴结,考虑为转移。

胸部CT(2018-08-08): 双肺支气管通畅,肺内透亮度均匀,未见结节或实变影,纵隔、右锁骨上区见多发肿大淋巴结,较大者位于纵隔隆突下,约39mmx11mm,考虑转移。
颈部CT(2018-08-21):双侧锁骨区、颈根部、颈鞘旁及扫及上纵隔多发淋巴结显示,其中右侧锁骨上区、右侧颈鞘旁扫及上纵隔气管旁者为著可疑增大,较大约20mmx11mm。右侧锁骨上区、右侧颈鞘旁及扫及上纵隔淋巴结增大,考虑转移不除外。

诊断

子宫内膜癌伴淋巴结转移

子宫中分化内膜样腺癌术后IV期 dMMR HER2(0)PD-L1(肿瘤细胞+5%)双侧,卵巢转移术后、胰尾转移术后、腹腔转移、颈部淋巴结转移、慢性乙型病毒性肝炎。


治疗经过
患者于2018-08-03入组恩沃利单抗II期临床试验“KN035单药治疗dMMR/微卫星高度不稳定(MSI-H)晚期结直肠癌及其他晚期实体瘤患者的临床疗效和安全性的多中心II期临床研究”。入组后于2018-08-22至2020-01-08行第1周期至第19周期第一天免疫治疗(KN035 150mg,d1、d8、d15、d22, q28d)。

治疗期间,患者于第2、4、6、8、10、12、14、18周期评效疾病稳定(SD)、部分缓解(PR)、PR、PR、PR、PR、PR、PR。

2019-1-16 颈部CT


2019-1-17 胸部CT


2020-03-27患者决定出组治疗,末次随访时间为2020-12-16。

末次病历时间2020-1-15,C19D8治疗,后续随访情况不详。

专家点评

子宫内膜癌是我国发病率第二高的妇科恶性肿瘤,其发病率逐年上升。手术和放化疗是子宫内膜癌的首选治疗,对于复发和转移的子宫内膜癌,除了放化疗还有其他的辅助治疗手段,包括内分泌、免疫治疗和靶向治疗等。
 
尽管目前针对子宫内膜癌的治疗手段主要是手术、化疗或放疗,但存在患者术后高比例的复发率或转移率,以及药物的不良反应或多药耐药的问题。免疫治疗作为第四大抗肿瘤治疗方法,在妇科恶性肿瘤中逐渐成为重要支柱。


根据基因图谱,子宫内膜癌可分为4型,分别为POLE突变型、微卫星不稳定性(MSI)、低拷贝型和高拷贝型。多基因突变在肿瘤发生中发挥重要作用,错配修复基因(MMR)在细胞内负责修复碱基错配,复制错误阳性或MSI会在错配修复基因突变的情况下发生,从而促进肿瘤发生。
 
由于子宫内膜细胞具有频繁的DNA复制,因此碱基错配率及MMR基因突变率高。MSI肿瘤突变负荷增加,对应的PD-1和PD-L1表达增高,更易从PD-1/PD-L1抑制剂中获益[1,2]。部分学者认为,MSI可作为免疫治疗反应的生物标志物,使晚期子宫内膜癌患者接受抗PD-1/PD-L1治疗,并从中获益[3]

恩沃利单抗是皮下注射的新型抗PD-L1单域抗体Fc融合蛋白,它的出现为广大提供了全新的治疗手段,因为MSI-H/错配修复缺陷(dMMR)在部分妇科肿瘤中高表达,特别是在子宫内膜癌中尤为突出。

 
而在2020中国临床肿瘤学会(CSCO)年会上发表的恩沃利单抗治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤的单臂、多中心II期研究[4]结果显示,客观缓解率(ORR)在晚期结直肠癌、晚期胃癌、其他实体瘤和所有人群中分别为43.1%、44.4%、40.0%和42.7%,12个月总生存(OS)率则为72.9%、83.3%、75.0%和74.6%。这一研究结果显示出恩沃利单抗单药治疗既往至少一线治疗失败的MSI-H/dMMR晚期实体瘤疗效显著且持久,为这类患者的治疗带来新希望和新选择。

本例患者为经历手术治疗和多个化疗方案后仍出现进展和转移的MSI-H/dMMR子宫内膜癌患者。因此,在出现淋巴结转移后选择入组恩沃利单抗。经恩沃利单抗治疗后,多次评效为PR,治疗效果显著,昭示了恩沃利单抗对MSI-H/dMMR实体瘤患者的疗效。

目前免疫治疗已成为妇科恶性肿瘤治疗的重要一环,但临床应用较为局限,探寻免疫治疗与手术、化疗、放疗之间的交叉联合,将是提高患者生存率及生活质量的研究方向之一。

*此病例由北京肿瘤医院提供。


参考资料:

[1]Cancer Genome Atlas Research Network, Kandoth C, Schultz N, et al. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma. [J].Nature. 2013 May 2;497(7447):67-73.

[2]Pakish JB, Jazaeri AA. Immunotherapy in Gynecologic Cancers: Are We There Yet?[J].Curr Treat Options Oncol. 2017 Aug 24;18(10):59.

[3]Bruegl AS, Kernberg A, Broaddus RR. Importance of PCR-based Tumor Testing in the Evaluation of Lynch Syndrome-associated Endometrial Cancer[J].Adv Anat Pathol. 2017 Nov;24(6):372-378.

[4]沈琳等.Envafolimab(KN035)单药治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤的有效性和安全性的单臂、多中心II期研究.[J].2020 CSCO年会论文集.

*此文仅用于向医学人士提供科学信息,不代表本平台观点

 

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