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化“腺”为夷,实力尽显,阿帕他胺为NM-CRPC患者保驾护航

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*仅供医学专业人士阅读参考

导语

晚期前列腺癌创新药物“阿帕他胺”是中国首个也是唯一获批“所有类型”转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌(mHSPC)适应症的新型雄激素受体(AR)抑制剂,也是中国首个获批高危非转移性去势抵抗性前列腺癌(NM-CRPC)适应症的新型AR抑制剂,通过尽早积极干预的治疗理念,给前列腺癌治疗带来了全面革新的生存获益。

阿帕他胺可以显著降低mHSPC患者死亡风险48%,大幅提升四年生存率绝对值27%(从38%提升至65%),同时也是唯一实现高危NM-CRPC患者OS超过6年的药物。目前获国内外众多权威指南一线推荐用于mHSPC及高危NM-CRPC。

阿帕他胺是千万家庭中“顶梁柱”的希望所在,是患者对美好生活的期待。请您支持“阿帕他胺”列名国家医保目录,为实现2030健康中国肿瘤5年生存率目标贡献一份力量!

病史介绍
患者,男性,68岁,初诊时间为2012年5月,主诉为“尿频伴排尿困难三月余加重一周”。
现病史:患者三月前无明显诱因出现夜尿次数增多,排尿踌躇,尿线变细,尿末滴沥等进行性排尿困难症状,无尿痛及无肉眼血尿。一周前患者症状较前加重,行B超检查提示前列腺增生,前列腺特异性抗原(PSA)检查示:PSA为81.2ng/ml,予以抗炎对症治疗后症状好转。现患者为求进一步治疗来院就诊,门诊拟”前列腺增生,前列腺癌待排”收住入院。
入院检查
血PSA检查:总前列腺特异性抗原(TPSA)为81.35ng/ml,游离前列腺特异性抗原(FPSA)为3.29ng/ml,FPSA/TPSA(F/T)为0.04。
直肠指检:前列腺鸡蛋大小。质地硬,表面光滑,未及结节,无触痛,中央沟变平,未及精囊。
B超(2012年5月28日):前列腺左右径4.5cm、前后径3.9cm、上下径3.5cm,形态正常,包膜完整。回声均匀,其内可见一个较低回声实性团块,大小约1.2cm*1.2cm,境界欠清。彩色多普勒显示:团块内部未见明显血流信号。
CT(2012年5月29日):膀胱充盈良好,壁完整,未见明显占位征像。前列腺形态正常,体积增大,约4.6cm*4.2cm* 3.5cm,边缘叶及中央叶未见明显异常密度影显示。精囊腺增粗,密度均匀,膀胱精囊角存在。盆腔未见肿大淋巴结影及液性低密度影积聚。
穿刺活检:2012年5月30日行前列腺组织穿刺活检,前列腺左上、左下、右上、右下四针病理结果均为前列腺癌,Gleason评分为8分。

图1. 穿刺活检结果

ECT(2012年6月4日):未见明显骨转移征象,存在腰椎退变。

图2. ECT结果

诊断结果
高危局限性前列腺癌(T2cN0M0)。
治疗经过

患者初始接受三个月的雄激素剥夺治疗(ADT),2012年9月17日行B超引导下经会阴前列腺粒子置入术,术后暂停ADT治疗。2014年9月PSA升高后继续使用ADT治疗,PSA维持在较低水平,2018年2月PSA开始持续升高。
截取2019年5月15日至2020年5月20日,患者的PSA倍增时间(PSADT)=8.44个月<10个月,患者具有高转移风险,需采取更有效的治疗。

图3. 2019年5月15日至2020年5月20日的PSA变化情况

2020年5月21日,ECT提示全身骨显像未见异常。此时患者属于具有高危转移风险的NM-CRPC。

图4. ECT结果
2020年7月2日,患者开始服用阿帕他胺,PSA显著下降。患者服药三个月时反馈出现皮疹,症状轻微,略微瘙痒,在涂抹外用类固醇药膏后,症状轻暂未使用外用药物,血常规和肝功能正常。2021年4月15日,PSA<0.006ng/ml,睾酮为0.13ng/ml。

图5. 2020年2月19日至2021年4月15日的PSA变化情况
2021年7月15日,最新的检查结果显示,PSA<0.006ng/ml,睾酮<0.1ng/ml。
病例分析
本例患者初诊为高危局限性前列腺癌,在ADT治疗三个月后进行粒子植入术,术后停止ADT治疗。PSA上升后继续使用ADT,PSA下降并维持在较低水平,然后开始持续升高。

 
PSADT ≤10个月,对患者进行全身骨扫描未见明显转移,此时患者属于具有高危转移风险的NM-CRPC,这类患者骨转移的风险增加12倍,死亡风险增加4倍[1]。在NM-CRPC阶段进行干预治疗,延缓患者进入预后最差的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)临床阶段的时间,是解决NM-CRPC转移突破口。

雄激素受体(AR)信号通路再激活是CRPC进展的关键驱动因素,延缓转移的发生是NM-CRPC的治疗目标,而AR抑制剂正是NM-CRPC治疗的关键[2]。传统AR抑制剂(如比卡鲁胺)治疗相比ADT治疗,患者获益有限,且长期使用可使其对AR的抑制作用转变为激动效应,从而促进前列腺癌细胞增殖[3-6]

 
新一代非甾体AR抑制剂阿帕他胺三重阻断AR信号通路活化,有望打破这种困境,多项指南推荐将阿帕他胺作为高危转移风险NM-CRPC患者的标准治疗方案[7-11]
阿帕他胺可以显著延缓患者进入转移阶段的速度,进一步延长本例患者的总生存期(OS)。阿帕他胺作为无需联用激素的新型抗雄药物,临床管理更方便,不良反应可控,是我国高龄且伴有老年疾病患者的优选方案。

图6. 整个治疗过程中,PSA变化曲线

专家点评1
NM-CRPC是一个客观存在的、独立的临床疾病状态,这一概念由前列腺癌协作组(PCWG)在2016年的第三次标准更新工作会议中首次提出,其诊断需满足:“去势抵抗”及“传统影像学无转移”两个要点[12]

 
我国CRPC患者中14.3%的患者都是NM-CRPC,但在过去很长一段时间,不仅没得到临床上的足够重视,也缺乏好的治疗方式[13]。尽早识别NM-CRPC并及时干预,有助于延缓疾病进展并延长患者生存时间[14]

在2018年以前,国际权威指南对于NM-CRPC无标准疗法推荐。自从新一代强效AR抑制剂——阿帕他胺上市以来,开启NM-CRPC治疗新时代。

 
以阿帕他胺为代表的新一代抗雄药物得到多个国际指南推荐,例如2018年美国泌尿外科协会(AUA)指南推荐临床医生应向患有高风险转移的NM-CRPC患者提供阿帕他胺(证据等级A级);2019年加拿大泌尿外科协会(CUA)和加拿大泌尿肿瘤组(CUOG)发布的去势抵抗性前列腺癌的管理指南推荐有高风险转移的NM-CRPC患者应用阿帕他胺(强烈推荐);
 
2020年美国国家综合癌症网络(NCCN)指南将阿帕他胺列为PSADT≤10个月NM-CRPC患者的1级推荐;2020年中国临床肿瘤学会(CSCO)指南将阿帕他胺列为PSADT≤10个月NM-CRPC患者的1级推荐(1A类证据);2021年CUA/CUOG指南同样推荐高风险转移的NM-CRPC患者应用阿帕他胺(强烈推荐)[7-11]

点评专家1

徐仁芳 主任医师

常州市第一人民医院泌尿外科科主任、大外科副主任、苏州大学教授、硕士生导师
中国临床肿瘤学会(CSCO)前列腺癌专委会委员,
中华医学会泌尿外科学分会肾移植学组委员,
中国医疗保健国际交流促进会泌尿生殖分会委员兼江苏学组常务委员,
江苏省医学会泌尿外科专业委员会常务委员,
江苏省医师协会泌尿外科分会常务委员,
江苏省医学会男科学分会委员,
江苏省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会常务委员,
江苏省性学会理事
常州市医学会泌尿外科专业委员会主任委员,
常州市医学会男科学专业委员会主任委员,
常州市第十三届、十四届政协委员
江苏省“333”人才工程培养对象,
常州市“831工程”重点人才培养对象。
从事泌尿外科临床、教学和科研工作三十余年,曾在北京大学泌尿外科研究所、广州医学院第一附属医院微创中心系统学习,多次参加国际学术交流,有独立处理泌尿外科的疑难和重大疾病的能力,尤其在泌尿系肿瘤(巨大肾肿瘤、肾上腺肿瘤、局部高危前列腺癌等)根治性手术方面和肾脏移植、腔内、微创泌尿系手术方面有较为丰富的经验。率先在常州地区开展达芬奇机器人泌尿系统疾病手术。实施泌尿外科专科手术16000余例(其中包括数百例肾脏移植手术),手术质量达到国内先进水平。
发表SCI、中华级、省级核心期刊学术论文30余篇。主持科研项目5项,获省、市级奖项十余次。培养硕士研究生十余名。
专家点评2
SPARTAN研究结果彻底打破了NM-CRPC的治疗格局,该研究是阿帕他胺治疗NM-CRPC的国际多中心的随机对照双盲临床研究,研究按照2:1的比例将患者随机分配到阿帕他胺组和安慰剂组,分别给予阿帕他胺+ADT治疗和安慰剂+ADT治疗。研究结果显示,排除交叉至阿帕他胺组的患者后,治疗组患者中位OS为73.9个月,而对照组为52.8个月(P=0.0003)。

 
阿帕他胺方案治疗高危NM-CRPC患者是目前唯一无转移生存(MFS)延长>2年,目前唯一OS>6年的新一代AR抑制剂,亚组分析发现,阿帕他胺在亚洲人群中的疗效与非亚洲人群无显著差异,分别可降低转移风险71%和72%[15]。这意味着我们中国NM-CRPC人群使用阿帕他胺也会有令人满意的疗效。
本例患者接受阿帕他胺治疗后,疗效确实十分显著,PSA迅速下降且保持深度应答,不良反应轻微可控。坚持进行阿帕他胺的治疗,想必会继续维持良好生存状态,最大程度上推迟转移和进展的发生。

专家简介2

冯宁翰 教授
南京医科大学附属无锡第二医院泌尿外科主任、副院长,南京医科大学教授,主任医师,博士研究生导师,瑞典卡罗林斯卡大学博士后,江苏省医学领军人才,江苏省六大高峰人才,江苏省“333”工程培养对象。


中华医学会泌尿外科学分会国际交流委员,中国医师协会泌尿外科分会肿瘤专业委员会委员,中国医疗器械行业协会泌尿外科与男性器械专委会理事,擅长泌尿外科腹腔镜手术,主持国家自然基金面上项目一项,以第一作者或通讯作者发表SCI论文25篇。
病例提供医生简介

夏炜 教授

常州市第一人民医院泌尿外科副主任医师
中国医促会泌尿生殖分会委员,
中华医学会泌尿外科分会江苏省微创学组委员,
专业方向为泌尿生殖系肿瘤、前列腺增生的诊断和综合治疗,
擅长前列腺癌的综合诊治(精准穿刺活检、微创手术治疗、多学科综合治疗、个体化精准治疗)和前列腺增生钬激光剜除微创手术治疗,
2016年在上海仁济医院泌尿科HoLEP学院培训经尿道钬激光前列腺剜除术,至今已展HoLEP手术450余例
先后在国内外医学杂志发表泌尿外科专业论文10余篇,参与编写泌尿外科专业著作3部。

参考文献:
[1]Metwalli AR, Rosner IL, Cullen J, et al. Elevated Alkaline Phosphatase Velocity Strongly Predicts Overall Survival and the Risk of Bone Metastases in Castrate-Resistant Prostate Cancer.Urologic Oncology 2014; 32: 761–768.

 
[2]Esther J, Maughan BL, Anderson N, et al. Management of Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Recent Advances and Future Direction. Curr Treat Options Oncol 2019; 20 (2): 14.

 
[3]Veldscholte J, Berrevoets CA, Ris-Stalpers C, et al. The androgen receptor in LNCaP cells contains a mutation in the ligandbinding domain which affects steroid binding characteristics and response toantiandrogens. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology.1992;41(3-8):665-669.

 
[4] 刘俊,胡卫列,宋波等.雄激素非依赖性前列腺癌发生机制研究进展[J].中国男科学杂志,2009,23(8):66-69.

 
[5]钱苏波,沈海波,曹奇峰,等.抗雄激素撤退治疗去势抵抗性前列腺癌的疗效分析[J].现代泌尿外科杂志,2015,20(1): 40—43.

 
[6]Ishikura N, Kawata H, Nishimoto A, et al.CH5137291, an androgen receptor nuclear translocation-inhibiting compound,inhibits the growth of castration-resistant prostate cancer cells.International Journal of Oncology. 2015;46(4):1560-1572.

 
[7]https://www.auanet.org/guidelines/prostate-cancer-castration-resistant-guideline
[8]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: prostate cancer 2020 v1.

 
[9]2020年CSCO前列腺癌指南

 
[10]Saad F, Aprikian A, Finelli A, et al. 2021 Canadian Urological Association (CUA)-Canadian Uro Oncology Group (CUOG) guideline: Management of castration-resistant prostate cancer (CRPC). Can Urol Assoc J. 2021;15(2):E81-E90.

 
[11]Saad F, Aprikian A, Finelli A, et al. 2019 Canadian Urological Association (CUA)-Canadian Uro Oncology Group (CUOG) guideline: Management of castration-resistant prostate cancer (CRPC). Can Urol Assoc J. 2019;13(10):307-314.

 
[12]Scher HI, Morris MJ, Stadler WM, et al. Trial Design and Objectives for Castration-Resistant Prostate Cancer: Updated Recommendations From the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3. J Clin Oncol. 2016 Apr 20;34(12):1402-18.

 
[13]Xu Gao, 基于PC-follow数据库前列腺癌真实世界的研究:中国CRPC患者诊疗现状. 2019年全国泌尿外科年会. 论文ID:1652944.

 
[14]李永红, 陈东, 周芳坚. 非转移性去势抵抗性前列腺癌抗雄药物治疗新进展 [J] . 中华泌尿外科杂志, 2021, 42(Z1) : 6-9.

 
[15]Eric Jay Small, F.S., Simon Chowdhury, Final survival results from SPARTAN, a phase III study of apalutamide (APA) versus placebo (PBO) in patients (pts) with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC). ASCO 2020, 2020. Abstract 5516.

*此文仅用于向医学人士提供科学信息,不代表本平台观点

 

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