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从ADAURA研究设计看奥希替尼辅助治疗:疗效不受既往辅助化疗影响

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*仅供医学专业人士阅读参考

无论既往是否接受过辅助化疗,奥希替尼辅助治疗均能带来显著获益。

在过去20年中,化疗是肺癌术后辅助治疗的主要方案。然而,辅助化疗的获益有限,尚无法满足临床需求。非小细胞肺癌(NSCLC)患者在肿瘤完全切除术后,无论是否接受过辅助化疗,其复发风险仍然很高。
随着靶向治疗进军辅助,EGFR突变阳性NSCLC辅助治疗取得重大突破,包括关于一代EGFR-TKI的ADJUVANT[1]、EVAN[2]、EVIDENCE[3]研究,以及关于三代EGFR-TKI奥希替尼的ADAURA研究[4]
不过,ADAURA研究在设计上与一代EGFR-TKI研究有所不同。在一代EGFR-TKI研究中,患者在术后直接分至辅助靶向治疗组和化疗组,而ADAURA研究允许患者先接受辅助化疗,再分入奥希替尼组或安慰剂组,并且纳入了部分IB期患者。那么辅助化疗对于奥希替尼辅助治疗的疗效有何影响?既往未接受辅助化疗的患者能从奥希替尼辅助治疗中获益吗?让我们来一探究竟。

EGFR敏感突变阳性的术后NSCLC患者,奥希替尼辅助治疗获益显著

ADAURA[4]是一项国际多中心III期双盲随机对照注册临床研究,评估在接受肿瘤完全切除术后EGFR敏感突变阳性的IB-IIIB期(T3N2,AJCC8)非鳞NSCLC者中,奥希替尼相比安慰剂辅助治疗的有效性和安全性。主要研究终点为研究者评估的II期-IIIB期(T3N2,AJCC8)患者的无病生存期(DFS);次要研究终点包括IB-IIIB期(T3N2,AJCC8)患者的DFS、2年/3年/4年/5年DFS率、安全性等。患者基线特征在两组间均衡,奥希替尼和对照组随机前分别有60%的患者接受术后辅助治疗。基于奥希替尼辅助治疗取得的压倒性疗效优势,ADAURA研究提前2年揭盲。
研究结果显示,ADAURA研究达到主要研究终点:II-IIIB期(T3N2,AJCC8)患者的疾病复发或死亡风险显著降低83%(HR=0.17,99.06%CI:0.11-0.26,P<0.001);奥希替尼组和对照组的中位DFS分别为未达到(95%CI:38.8-NC)和19.6个月(95% CI:16.6-24.5)。
ADAURA研究达到主要研究终点
此外,ADAURA研究也达到关键次要研究终点:IB-IIIB期(T3N2,AJCC8)患者的疾病复发或死亡风险显著降低80%(HR=0.20,99.12%CI:0.14-0.30,P<0.001);奥希替尼组和对照组的中位DFS分别为未达到和27.5个月(95%CI:22.0-35.0)。

无论既往是否接受过辅助化疗,均能从奥希替尼辅助治疗中显著获益

ADAURA研究[5]中,有60%(410/682例)的患者接受了辅助化疗,中位治疗周期为4个周期,各治疗组间一致;其中,IB期、II期和IIIB期(T3N2,AJCC8)患者中分别有26%、71%和80%接受辅助化疗。大部分患者(409/410)接受了含铂辅助化疗(顺铂275/卡铂139),76%为II/IIIB期(T3N2,AJCC8)患者,26%为IB期患者。
ADAURA研究中随机前辅助化疗使用情况
亚组分析提示,无论既往是否接受过辅助化疗,使用奥希替尼辅助治疗均可显著降低患者的复发或死亡风险,并且在各分期中均有一致获益。
就总人群而言,在既往接受过辅助化疗的患者中,使用奥希替尼辅助治疗可显著降低疾病进展或死亡风险达84%(HR=0.16,95%CI:0.10-0.26),而在既往未接受过辅助化疗的患者中,使用奥希替尼辅助治疗可显著降低疾病进展或死亡风险达77%(HR=0.23,95%CI:0.13-0.40)。
无论既往是否接受辅助化疗,奥希替尼辅助治疗均有获益(总人群)
对于IB期患者,在既往未接受辅助化疗的患者中,奥希替尼辅助治疗显著降低疾病进展或死亡风险达62%(HR=0.38,95%CI:0.15-0.88);对于既往接受过辅助化疗的IB期患者,由于事件数小于20例,目前DFS HR尚无法计算。
对于既往未接受辅助化疗的IB期患者,奥希替尼辅助治疗有显著获益
对于II期患者,在既往接受过和未接受过辅助化疗的患者中,奥希替尼辅助治疗可分别显著降低疾病进展或死亡风险达85%(HR=0.15,95%CI:0.06-0.32)和80%(HR=0.20,95%CI:0.07-0.52)。
无论既往是否接受辅助化疗,奥希替尼辅助治疗均有获益(II期)
同样,对于IIIB期(T3N2,AJCC8)患者,在既往接受过和未接受过辅助化疗的患者中,奥希替尼辅助治疗可分别显著降低疾病进展或死亡风险87%(HR=0.13,95%CI:0.06-0.23)和90%(HR=0.10,95%CI:0.02-0.29)。

无论既往是否接受辅助化疗,奥希替尼辅助治疗均有获益[IIIB期(T3N2,AJCC8)]

从以上数据我们可以得出,无论既往是否接受辅助化疗或分期如何,奥希替尼辅助治疗均能显著获益。
此外,ADAURA研究还发现,奥希替尼辅助治疗可以降低远处转移(含脑转移)的风险。NSCLC术后复发患者中远处转移(含脑转移)约占68%[6],但辅助化疗不能降低患者发生远处转移和脑转移的风险[7]。ADAURA研究中,奥希替尼组远处转移患者占已发复发患者的38%,而对照组远处转移患者占已发复发患者的61%;并且,奥希替尼组发生中枢神经系统(CNS)复发或死亡的风险显著降低,奥希替尼组和对照组的CNS DFS分别为未达到和48.2个月(HR=0.18,95%CI:0.10-0.33,P<0.001)[8]

奥希替尼辅助治疗的安全性未受既往辅助化疗影响,与既往研究相似

ADAURA研究显示,奥希替尼辅助治疗的安全性未受到辅助化疗的影响,与既往研究相似,大部分不良事件为轻到中度。接受奥希替尼辅助治疗患者的健康相关生活质量(HRQoL)与对照组相比,差异没有临床意义[9];在两个治疗组中,≥3级不良事件比例均较低(奥希替尼组20.2% vs 对照组13.4%)[4]
小结
ADAURA研究的成功无疑对早中期NSCLC患者意义重大。对于EGFR敏感突变阳性的术后IB-IIIB期(T3N2,AJCC8)NSCLC患者,无论既往是否接受过辅助化疗,奥希替尼辅助治疗均能带来显著获益,且安全性良好。奥希替尼辅助治疗已获得2021版美国国家综合癌症网络(NCCN)NSCLC指南[10]推荐用于EGFR敏感突变阳性的IB-IIIB期(T3N2,AJCC8)NSCLC患者(既往使用或不适合接受含铂辅助化疗),其用于早中期EGFR突变阳性NSCLC患者术后辅助治疗的适应证也于2021年4月获得国家药品监督管理局(NMPA)批准,势必将为早中期肺癌患者带来更多的生存希望。

专家简介
张霓 副主任医师

中国医师协会胸外科分会青年委员
湖北省抗癌学会食管癌专业委员会常务委员
湖北省抗癌学会肺癌专业委员会胸腔镜学组副组长
湖北省胸外科医疗质控中心委员
《中国胸心血管外科临床杂志》青年编委
擅长胸外科疑难危重病例治疗,包括复杂的气管隆突手术,局部晚期肺癌食管癌的根治性手术,食管癌放疗后的挽救性手术,肺及食管术后瘘的二次手术治疗。
每年独立完成胸腔镜手术量约600余台,建立了完善的病人随访系统,保留患者的完整资料并提供术后长期健康指导。作为第一作者或通讯作者发表论文13篇,其中SCI论文6篇,参编胸外科专著两部。

参考资料
[1]Zhong WZ, Wang Q, Mao WM, et al. Gefitinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage II-IIIA (N1-N2) EGFR-mutant NSCLC (ADJUVANT/CTONG1104): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol. 2018 Jan;19(1):139-148.
 

[2]Yue D, Xu S, Wang Q, et al. Erlotinib versus vinorelbine plus cisplatin asadjuvant therapy in Chinese patients with stage IIIA EGFR mutation-positivenon-small-cell lung cancer (EVAN): a randomised, open-label, phase 2 trial.Lancet Respir Med. 2018 Nov;6(11):863-873.
 

[3]Zhou C, et al. Icotinib versus chemotherapy as adjuvant treatment for stage II–IIIA EGFR-mutant NSCLC (EVIDENCE): a randomized, open-label, phase 3 study. WCLC2020.
 

[4]Yi-Long Wu, Masahiro Tsuboi, Jie He, et al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer N Engl J Med 2020;383:1711-23.
 

[5]Yi-Long Wu, et al,. 2020 world conference on lung cancer Singapore, OA06
[6]Chouaid C, Danson S, Andreas S, et al,. Lung Cancer. 2018;124:310-316.
 

[7]Rotolo F. et al. Adjuvant cisplatin-based chemotherapy in nonsmall-cell lung cancer: new insights into the effect on failure type via a multistate approach. Ann Oncol. 2014;25(11):2162-2166.
 
[8]Masahiro Tsuboi, et al, ESMO 2020. LBA1.
 

[9]Margarita Majem et al,. WCLC 2020 OA06.
[10]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Non-Small Cell Lung Cancer. Version 3.2021, 2/2/21.

*此文仅用于向医学人士提供科学信息,不代表本平台观点

 

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