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EGFR-TKI肝毒性不容忽视,为NSCLC患者长生存保驾护航

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*仅供医学专业人士阅读参考

奥希替尼肝毒性发生率较低,安全性良好。

肺癌领域,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的应用大大避免了传统化疗药物的毒性,但也带来了新毒性的发生。由于 EGFR-TKI主要通过肝脏代谢,因而药物肝毒性在临床较为多见。
 
尤其中国是乙肝大国,药物肝毒性会进一步增加乙肝患者医疗负担,降低其生活质量。因此,针对EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者,EGFR-TKI肝毒性值得重点关注。

药物性肝损伤影响临床实践,是患者治疗获益的重要阻碍

在药物使用过程中,因药物本身和/或其代谢产物导致,或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤称为药物性肝损伤(drug‐induced liver injury,DILI),亦称药物性肝病,是最常见和最严重的药物不良反应(ADR)之一。临床上可表现为各种急慢性肝病,轻者停药后自行恢复,重者危及生命。DILI发病机制复杂,包括药物的直接肝毒性和特异质性肝毒性作用[1]

药物性肝损伤(DILI)一直是临床实践过程中未解决的问题,近年来发病率逐年增加,严重影响患者生活质量,也是药物研发被迫中断和上市药物退市的主要原因。大多数药物性肝毒性主要表现为肝细胞的损伤,受损伤的肝细胞漏出转氨酶(AT)使血清转氨酶明显升高;而在胆汁淤积综合征中以碱性磷酸酶和胆红素上升为主要表现[2]

肝毒性在EGFR-TKI治疗中较为常见,但诊断具有挑战

在目前已公布的不同EGFR-TKI的III期临床研究中,DILI的发生率为5%-55.3%,≥3级的发生率为0.4%-26.3%[3]。DILI 的临床表现常有乏力、纳差、黄疸、血清转氨酶升高等[2]。此外,由于:①DILI的潜伏期差异很大,可短至数日至1个月、长达数月,药物和肝损伤的关系比较隐秘;②药物可以导致目前已知的所有急性、亚急性和慢性肝损伤类型;
 
③同一种药物在不同人群中可导致不同的肝损伤类型;④中国有大量慢性乙型肝炎病毒携带者、慢性乙型肝炎和脂肪肝等慢性肝病背景的患者等。总体而言,DILI临床表现无特异性,且无统一的诊断标准,常容易被误诊为病毒性肝病或肝硬化,其诊断和鉴别诊断可谓充满挑战[3]

肝毒性是导致EGFR-TKI停药的主要原因,后续治疗目前尚无明确推荐

对于大多数 DILI,目前尚无可用的特异性治疗药物,迅速停止给药通常是最有效的手段,但对治疗效果也有不利影响[2]。回顾性分析表明,在13篇文献报道中共54例患者因不良反应停药,其中绝大多数患者因为肝毒性更换治疗药物[4]

另一项回顾性分析针对22例至少接受过两种EGFR-TKI治疗的NSCLC患者,73%(16例)的患者一线治疗失败的原因是由于药物肝毒性[5] (表1)。这些研究结果均提示,肝毒性是导致EGFR-TKI停药的主要原因。

表1. 22例至少接受过两种EGFR-TKI治疗的NSCLC患者的特点[5]

EGFR-TKI针对EGFR 突变阳性的NSCLC患者获益显著,而且目前尚无可替代药物,因此对于TKI导致肝损伤的患者停药后是否可以再次用药的问题十分重要。目前 EGFR-TKI 再暴露仅有个案报道,并没有大样本的研究数据。总体而言,关于停药后,能否再用同一个EGFR-TKI或换成其他的EGFR-TKI进行治疗,目前没有明确的共识和推荐[3]

奥希替尼肝毒性发生率较低

考虑EGFR-TKI肝毒性的严重危害以及后续治疗的不定性因素,因此,EGFR 突变阳性NSCLC患者的一线治疗选择极为关键。奥希替尼做到了疗效和安全性兼顾,在其关键性III 期FLAURA临床研究中,奥希替尼一线治疗EGFR突变阳性NSCLC的研究数据,初登2017年美国临床肿瘤学会(ASCO大会)舞台,便引起强烈反响。
 
研究初步结果显示与一代EGFR-TKI 10.2个月的中位无进展生存期(mPFS)相比,奥希替尼组的mPFS达到了前所未有的18.9个月(HR=0.46,95%CI:0.37-0.57;P<0.001)[6]。基于这一结果,奥希替尼成为局部晚期或转移性EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗新标准,相继被国内外多个临床实践指南推荐[9-11],并快速在众多国家获批一线治疗的适应证。

图1. FLAURA研究PFS结果

并且,2019年欧洲肿瘤内科学会(ESMO大会)公布的临床数据显示中位总生存期(mOS)在奥希替尼组为38.6个月,显著优于一代EGFR-TKI的31.8个月(HR= 0.80 , 95.05% CI:0.64-1.00; P=0.046),基于此,奥希替尼一跃成为目前唯一*一线单药治疗EGFR突变阳性NSCLC,mOS超过3年的EGFR-TKI[7]

 
图2. FLAURA研究OS结果

在安全性方面,奥希替尼组治疗3年仍在研究阶段的患者比例更高。并且尽管奥希替尼的药物暴露时间更长,但≥3级不良反应发生率却更低(中位暴露时间为16.2个月时,34% vs 45%;中位暴露时间为20.7个月时,42% vs 47%)。

 
其中,≥3级天冬氨酸转氨酶(AST)升高和≥3级丙氨酸转氨酶(ALT)升高的发生率均不超过1%,提示肝毒性较低。此外,FLAURA研究的患者报告结局[8]显示,经奥希替尼一线治疗后,患者的生活质量评分均得到改善,且对认知功能的改善具有统计学意义。

表2. FLAURA研究不良反应结果(左:中位暴露时间16.2个月;右:中位暴露时间20.7个月)

EGFR-TKI产生的肝毒性严重影响NSCLC患者生活质量,并降低治疗效果,而奥希替尼一线治疗,肝毒性发生率较低,安全性良好。
专家简介

林根 博士

福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科主任医师

国家卫健委2030健康中国肺癌规范化诊疗专家顾问

中华医学会肿瘤学分会肺癌学组委员

中华医学会肿瘤学分青年委员会委员

CSCO患者教育专业委员会副主任委员

CSCO神经系统肿瘤专家委员会常务委员

CSCO青年专家委员会常务委员

CSCO免疫治疗专家委员会常务委员

中国抗癌协会化疗专业委员会委员

中国抗癌协会青年理事会常务委员

CSWOG肺癌专业委员会常务委员

福建省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

福建省抗癌协会免疫治疗专业委员会副主任委员

福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员

福建省抗癌协会肺癌专业委员会青委会主任委员

福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会青委会主任委员

国家自然基金项目评审专家

JCO审稿专家、JCO肺癌中文版编委会委员

主持多项国家自然基金面上项目及省部级课题;以第一作者和/或通讯作者在Annals of Oncology、JTO等杂志发表论文60余篇,影响因子超过20分1篇,超过10分2篇。获得第一届人民好医生-金山茶花肺癌领域杰出贡献奖。

专家简介

张宏英 教授

硕士,主任医师,福建医科大学副教授、美国宾夕法尼亚大学访问学者、福建省福州肺科医院药物临床试验机构办公室主任、呼吸与危重症医学科二区科主任、医教科副科长。

中国防痨协会临床试验专业委员会委员

福建省医学会呼吸病学分会委员,间质肺学组副组长

福建省预防医学会呼吸病预防与控制专业委员会常委

福建省康复医学会呼吸康复专业委员会常委

福建省医院协会呼吸病研究分会常委

福建省医师协会感染科医师分会常委

福建省医师协会呼吸内科医师分会委员

福州市感染性疾病质控中心副主任委员

福州市医学会呼吸病学分会常委兼秘书

福州市中西医结合学会呼吸病学分会常委

*截至2021.08.31
参考文献
[1]中华医学会. 药物性肝损伤基层诊疗指南(实践版·2019).

[2]田宏. EGFR-TKI致肝损伤的研究进展[J]. 中国医学创新, 2015, 12(4):152-156.

[3]中国抗癌协会肺癌专业委员会.EGFR-TKI不良反应管理专家共识.

[4]斯晓燕, 王汉萍, 张晓彤,等. 肺癌患者因严重不良反应致表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂换药治疗的临床分析. 癌症进展, 2017(2).

[5]Sakata Y, Kawamura K, Shingu N, et al. The effects of switching EGFR-TKI treatments for non-small cell lung cancer because of adverse events. Asia Pac J Clin Oncol. 2020 Apr;16(2):e113-e117.

[6]Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;378(2):113-125.

[7]Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020;382(1):41-50.

[8]Leighl NB, Karaseva N, Nakagawa K, et al. Patient-reported outcomes from FLAURA: Osimertinib versus erlotinib or gefitinib in patients with EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer. Eur J Cancer. 2020 Jan;125:49-57.

[9]NCCN Guidelines Version 5. 2021 of Non-Small Cell Lung Cancer
[10]D. Planchard, et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2018

[11]2020中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南.

审批编号 CN-82958 过期日期 2021-12-1

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