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卢凯华教授:免疫联合抗血管生成药物“组合拳”打破传统治疗格局

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*仅供医学专业人士阅读参考

NSCLC患者如何应用免疫联合抗血管生成治疗方案,专家带你深入解析!

2020年,世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布了全球最新癌症负担数据,肺癌是全球第二常见癌症,约占新发癌症病例的11.4%;肺癌仍是导致癌症死亡的首要原因,约占癌症总死亡人数的18%[1]。大多数患者在肺癌早期没有引起重视,导致疾病发展,当进行治疗时大部分到了晚期。
 
对于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者来说,化疗、放疗虽然可以改善预后,但5年生存率仍不尽人意。免疫治疗、靶向治疗的横空出世,改变了晚期NSCLC的治疗策略,为晚期NSCLC患者带来了新的希望[2]

医学界肿瘤频道特邀江苏省人民医院卢凯华教授为大家分享免疫治疗、靶向治疗在肺癌领域中的应用情况,展望免疫联合抗血管生成治疗的发展方向。

靶向治疗瓶颈显现、免疫单药疗效有限,联合治疗成为研究热点

越来越多的研究证实,NSCLC中存在可导致肿瘤发生与发展的驱动基因突变,包括EGFR、ALK、ROS1、c-MET等,EGFR-TKI、ALK-TKI等分子靶向药物已成为驱动基因阳性晚期NSCLC患者的标准一线治疗药物,显著延长患者生存期并提高患者生活质量。
 
然而EGFR-TKI、ALK-TKI等分子靶向药物治疗过程中常发生依赖于原基因通路的二次突变或依赖其他信号通路的旁路激活,最终出现耐药,成为分子靶向治疗的“瓶颈[2]

以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗药物,已在我国获批治疗多种晚期癌症。免疫治疗在肺癌的治疗领域也在如火如荼的发展,但免疫单药的客观缓解率(ORR)一般仅为20%-30%,多数患者难以获益,因此近年来免疫治疗开始探索联合化疗、抗血管生成药物等手段[3]
卢凯华教授表示:

自从研究发现血管新生在肿瘤的发生、发展、转移中发挥重要作用之后,科学家们开始研究通过抗血管生成抑制肿瘤并且成功地将抗血管生成药物用于肺癌的治疗。抗血管生成药物可通过靶向作用于血管内皮生长因子(VEGF)等信号因子,抑制其过度表达,促进肿瘤血管正常化。

 
这与免疫治疗不直接杀灭肿瘤细胞,而致力于改造肿瘤微环境的思路不谋而和。而且临床前数据表明,抗血管生成药物治疗可以增加免疫细胞对肿瘤的浸润,改善肿瘤缺氧和肿瘤免疫微环境抑制性状态,与免疫治疗联合使用已成为当前肺癌领域探索和研究的一大方向[4]

从机制上,看免疫联合抗血管生成治疗实现“1+1>2”

免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物相辅相成,一方面,抗血管生成药物不仅能逆转VEGF导致的免疫抑制效应,还可使肿瘤血管系统正常化,促进表达γ-干扰素(IFN-γ)的CD8+细胞毒性T淋巴细胞的渗出和血管周围积聚,可诱导或增加T细胞对特异性肿瘤抗原或免疫系统的其他效应细胞的活性转运;
 
另一方面,免疫检查点抑制剂可以恢复免疫支持的微环境,通过激活效应T细胞、上调IFN-γ的分泌,使肿瘤血管系统正常化,增加效应T细胞的浸润及杀伤功能,并且有利于药物的传递,减少免疫检查点抑制剂的用药剂量,降低不良事件的发生风险[5,6]
 
临床前研究已证实免疫治疗与抗血管生成药物联合使用,具备协同增效机制,可以实现1+1>2的疗效[7]。目前我国获批的抗血管生成药物有重组人血管内皮抑制素、贝伐珠单抗、安罗替尼和阿帕替尼等。

卢凯华教授补充道:

重组人血管内皮抑制素是我国自主研发的抗血管生成药物,可以从多靶点发挥抗肿瘤血管生成作用,一方面,可通过特异性地抑制肿瘤血管内皮细胞的迁移、诱导并促进其凋亡;另一方面,通过作用于VEGF传导通路,减少VEGF的表达,并降低蛋白水解酶的活性,从而阻滞内皮细胞G1期,直接诱导肿瘤细胞凋亡。

 
基础研究显示,重组人血管内皮抑制素联合PD-1单抗具有协同作用,可显著抑制肿瘤生长,效果优于单纯使用PD-1单抗[8]因此多项PD-1/L1抑制剂联合重组人血管内皮抑制素治疗NSCLC的研究正在积极开展中。

从临床上,看免疫携手抗血管生成药物协同增效

如今,多项研究证实免疫联合重组人血管内皮抑制素在NSCLC的协同增效。卢凯华教授首先介绍了一项随机、对照、开放性Ⅱ期Enpower研究[9],该研究既往计划入组170例驱动基因阴性的初治晚期非鳞状NSCLC患者,按1:1比例分入重组人血管内皮抑制素+标准化疗(培美曲塞+卡铂/顺铂)+信迪利单抗组(试验组),或重组人血管内皮抑制素+标准化疗组(对照组)。

图1. Enpower研究设计

2020年中国临床肿瘤学会(CSCO)年会公布的阶段性研究结果显示,截至2020年6月24日,已入组的患者中,有23例至少接受过一次疗效评估,其中试验组11例,对照组12例。试验组的ORR为72%,对照组的ORR为66%。

表1. Enpower研究结果
在安全性数据方面,治疗过程中≥3级不良事件的发生率约为3%,主要为血液学毒性,未见有非预期不良事件的发生。该研究提示重组人血管内皮抑制素+化疗+免疫治疗有望为驱动基因阴性NSCLC患者提供新的治疗选择,解决免疫单药治疗的客观缓解率偏低的问题。据悉,今年的CSCO年会上会再次更新Enpower研究的数据结果,值得期待。
卢凯华教授接着提及2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会公布的一项研究结果,该研究旨在评估重组人血管内皮抑制素联合纳武利尤单抗用于标准一线化疗失败后的晚期NSCLC的疗效和安全性[10]。在31例可评估疗效的患者中,重组人血管内皮抑制素联合纳武利尤单抗的ORR达到45.2%, 疾病控制率(DCR)为71.0%,临床获益率(CBR)达到48.4%。

 
此外,中位随访时间为12.2个月时,中位无进展生存期(PFS)为6.8个月,中位总生存期(OS)达17.1个月,12个月生存率为64.4%。安全性方面,主要的1/2级不良事件为甲状腺炎、心律不齐和高血压。只有4例患者发生3级治疗相关不良事件,没有观察到4/5级治疗相关不良事件。

重组人血管内皮抑制素联合纳武利尤单抗展现出令人鼓舞的疗效和安全性,为标准一线化疗失败后的晚期NSCLC患者提供了一种有前景的治疗选择。当然需要注意的是,该研究的样本量较小,未来还需要更进一步验证该方案的疗效和安全性。
不仅是重组人血管内皮抑制素,卢凯华教授还补充介绍了其他抗血管生成药物联合免疫在NSCLC的最新数据,这是2021年ASCO大会上公布的另一项研究,评估了免疫联合抗血管生成+化疗治疗IV期非鳞状NSCLC患者的疗效[11]

 
该研究共纳入30例未经化疗和免疫治疗的IV期非鳞状NSCLC患者,给予阿替利珠单抗+卡铂+培美曲塞+贝伐珠单抗联合治疗。结果显示,免疫联合抗血管生成+化疗的四药方案ORR为35.71%,DCR为92.85%,1年PFS率和OS率分别为55.27%和82.90%。对于抗血管生成与免疫治疗的联合应用,该研究提供了非常好的循证依据。

免疫联合抗血管生成药物的前景光明,但仍存在不少亟待解决的问题

目前在开展的抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂治疗晚期NSCLC的临床研究中,一线及后线治疗均有涉及。已公布的部分数据显示,无论在一线还是后线,联合方案均具有良好的抗肿瘤活性及临床应用前景,且总体安全性良好。
 
免疫治疗与抗血管生成治疗的有机结合有望为晚期NSCLC患者提供新的治疗选择,尤其是新型免疫检查点抑制剂的加入、抗血管生成与免疫治疗“双抗类”新药物的研发为该领域的治疗前景提供了新的希望[12]

卢凯华教授指出,抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂的联合应用,还有一些难题需要解决:“首先,抗肿瘤血管生成诱导的肿瘤血管正常化具有窗口期,如何界定窗口期时间尚无定论。其次,如何在联合治疗中优化抗血管生成药物的剂量和给药频次,避免过度抑制血管生成,为患者带来最大生存获益。

 
另外,尽管 PD-1/PD-L1的表达水平、肿瘤突变负荷等在一定程度上可以筛选优势患者,但更多证据表明肿瘤微环境的其他成分(如IFN-γ)在确定肿瘤免疫治疗的有效性方面也发挥着关键作用,目前也还没有生物标志物能够指导抗血管生成药物使用,因此联合治疗需要更系统的评估方法以精确定位获益人群。”

最后,卢凯华教授还提出了两个值得探索的方向:

对于驱动基因阳性的NSCLC患者,抗血管生成药物联合免疫治疗是否能成为靶向耐药后的有效治疗方案,该研究方向值得探索。抗血管生成药物的耐药机制仍然不确切,是否涉及旁路激活、促血管因子参与等问题,同样需要基础研究和临床实践来破解。

专家简介

卢凯华 主任


江苏省人民医院中心副主任,医学博士,主任医师,教授,博士生导师

卢医生肺爱之家创始人

国际肺癌联盟会员、美国临床肿瘤学会会员江苏省医师协会临床精准医疗专委会精准分子治疗学组组长 江苏省医师协会临床精准医疗专委会秘书 南京市医学会科普分会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会肺小结节分子标志物协作组常委中国医药卫生文化协会全民健康素养促进分会常委 中华中医药学会血液肿瘤分会常委

中国老年肿瘤学会委员

江苏省医学会肿瘤分会肺癌学组委员

江苏省免疫学会生物治疗委员会委员 中华慈善总会肺癌注册医生中国癌症基金会审核专家

国家自然基金评审专家、江苏省六大高峰人才

专业方向:肺癌的疑难诊断与个体化治疗及全程管理

2010年获得政府奖学金赴美国德州大学M. D.安德森肿瘤中心深造

参考文献:

 
[1]WHO-International Agency for Research on Cancer. CANCER TODAY. [DB/OL].
https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/39-All-cancers-fact-sheet.pdf

 
[2]杨圣杰,管燕,马晓,张佳慧,郭其森.非小细胞肺癌的联合免疫治疗现状[J].现代肿瘤医学,2021,29(10):1813-1816.

 
[3]Haslam A, Prasad V. Estimation of the percentage of US patients with cancer who are eligible for and respond to checkpoint inhibitor immunotherapy drugs[J]. JAMA Network Open, 2019, 2(5): e192535.

[4]Tian L, Goldstein A, Wang H, et al. Mutual regulation of tumour vessel normalization and immunostimulatory reprogramming[J]. Nature, 2017, 544(7649): 250-254.

[5]宋羽霄,章必成.免疫联合抗血管生成:肿瘤治疗的新策略[J]. 医药导报,2020,8:1068-1072.

[6]齐瑞丽,张勇丹,王华庆,柳凤亭.免疫检查点抑制剂联合抗血管生成治疗恶性肿瘤的作用机制[J].临床肿瘤学杂志,2020,25(7):664-668.

[7]Manegold C, Dingemans A M C, Gray J E, et al. The potential of combined immunotherapy and antiangiogenesis for the synergistic treatment of advanced NSCLC[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2017, 12(2): 194-207.

[8]姜运峰,董晓鹏,赵小刚.PD-1单克隆抗体联合血管内皮抑素在Lewis肺癌小鼠的抗肿瘤效应[J].山东大学学报(医学版),2018,56(09):11-16.

[9]重组人血管内皮抑制素与化疗联合,加或不加PD-1单抗一线治疗驱动基因突变阴性晚期非鳞状非小细胞肺癌对照临床研究(Enpower研究)阶段性结果报告. 2020 CSCO, 摘要号:7557.

[10]Weize Lv, Beilong Zhong, Wenhua Zhao, et al. Safety and efficacy ofnivolumab plus recombinant human endostatin in previously treated advancednon-small cell lung cancer: A prospective and multicenter phase 2 trial. 2021ASCO Abstract e21079.

[11]Fatemeh Ardeshir-Larijani, Sandra K. Althouse, Ticiana Leal,et al.Phase II trial ofatezolizumab (A) + carboplatin (C) + pemetrexed (P) + bevacizumab (B) in ptswith stage IV non-squamous non-small cell lung cancer (NSq-NSCLC): Big TenCancer Research Consortium Study LUN 17-139. 2021 ASCO Abstract 9034.

[12]王婧怡,彭文颖,江美林,等. 抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌的研究进展[J]. 中国肺癌杂志,2021,24(3):196-203.

*此文仅用于向医学人士提供科学信息,不代表本平台观点

 

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