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张力教授:双靶组合研究结果亮相,联合奥希替尼有望破解耐药难题 | 2021WCLC

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*仅供医学专业人士阅读参考

2021WCLC再现新方案,为EGFR-TKI耐药难题出谋划策。


2021年世界肺癌大会(WCLC)于9月8日-14日以线上虚拟会议形式召开,非小细胞肺癌(NSCLC)的靶向治疗仍是本次大会关注度最高的精华部分之一,靶向治疗主力药物和各种在研新药纷纷公布最新研究结果,内容堪称精彩纷呈。

在本届WCLC大会上,中山大学肿瘤防治中心张力教授作为主要研究者,汇报“Pelcitoclax(APG-1252)联合奥希替尼治疗 EGFR TKI耐药非小细胞肺癌(NSCLC) 患者的Ib期研究”(摘要号:MA02.06)”,pelcitoclax这款在研新药的前景如何?又将如何影响EGFR突变阳性NSCLC患者的靶向治疗?医学界肿瘤频道特邀张力教授,对这项研究的内容和意义进行了深入解读。

EGFR-TKI耐药处理热度依旧,

新方案层出不穷

第三代EGFR-TKI奥希替尼目前已成为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的标准治疗方案,在全球已经获批用于EGFR突变阳性晚期NSCLC一线和二线治疗,早中期NSCLC术后辅助治疗。因此,奥希替尼的耐药后治疗方法探索成为肺癌领域专家关注的热点。奥希替尼的机制整体上呈现“碎片化耐药”的特点,EGFR依赖性耐药、旁路耐药等机制均有较多解决方案。

临床实践中往往需要根据基因测序结果,对耐药患者选择合适的治疗,部分耐药患者目前尚无可用的精准治疗药物,可能需要用回疗效有限、副作用较大的标准化疗,这种不尽人意的治疗现状,也提示研发新型治疗手段的迫切性,而pelcitoclax就是已进入临床研究阶段的一种候选新药。

作为一种BCL-2/BCL-xL双重抑制剂,pelcitoclax在EGFR突变NSCLC临床前模型中,与奥希替尼表现出协同抗肿瘤作用,且对奥希替尼敏感/耐药模型均有抗肿瘤活性,因此用于一线治疗有望延后奥希替尼耐药的出现,在破解耐药中可能也有一席之地。本次由张力教授汇报的这项临床早期研究,就对pelcitoclax+奥希替尼联合方案的效果进行了初步验证。

Pelcitoclax+奥希替尼体现初步疗效,安全性可控

张力教授介绍,本次WCLC上口头报告的是一项多中心、单臂、临床Ib期研究,观察pelcitoclax联合奥希替尼治疗对第三代EGFR-TKI耐药患者的安全性、药代动力学特征和初步疗效,研究设置了剂量爬坡阶段,确定pelcitoclax的最大耐受剂量和后续临床II期研究推荐剂量为160毫克(每周一次静脉注射),奥希替尼用量为标准的每日一次80毫克。

研究设计


该研究目前仍在进行中,本次报告的数据共纳入33例患者,中位年龄为56岁,85%患者既往接受过≥2轮系统性治疗。20名疗效可评估患者中,研究者共观察到3例部分缓解(PR),包括2名具有T790M突变的奥希替尼耐药患者。张力教授表示,在奥希替尼耐药患者中仅观察到2例出现PR的情况,也提示TKI耐药的机制相对复杂。


患者基线情况


研究团队后续将从生物标志物角度进行进一步分析,明确pelcitoclax+奥希替尼联合治疗在耐药患者中的有效群体。张力教授还透露,对未接受过奥希替尼治疗的患者,pelcitoclax+奥希替尼治疗的客观缓解率超过50%,对缓解持续时间(DoR)等指标的后续评估仍在进行中。


疗效结果


在研新药的安全性是临床工作者高度关注的信息,研究报告的治疗相关不良事件主要为:谷草转氨酶(AST)升高(57.6%)、谷丙转氨酶(ALT)升高(51.5%)、血小板减少(36.4%)、淀粉酶升高(27.3%)、血肌酐升高(24.2%)、白细胞减少(21.2%)、贫血(18.2%)或皮疹(12.1%)。

张力教授指出:“这些不良事件多数属于实验室检查结果异常,有症状的不良反应并不常见,其中一过性血小板减少是BCL-2抑制剂类药物的常见不良反应,研究中共出现1例剂量限制性4级血小板减少症(240毫克组),但患者不会有明显的出血倾向和相关症状,2-3天后血小板指标就可恢复正常。”

安全性结果

破解奥希替尼治疗耐药,

已开展的其它研究同样值得期待

奥希替尼的国内外适应证已经涵盖早中期辅助治疗和晚期一线、二线治疗,基于多项亮眼的研究结果,该药在肺癌领域的适用人群广泛。目前,张力教授还在带领团队对EGFR突变阳性NSCLC靶向治疗开展多维度的探索,如一线治疗中探索基于奥希替尼的联合靶向治疗方案等,但多数研究尚处于早期阶段。

张力教授特别指出,“目前奥希替尼仍是EGFR突变阳性患者一线治疗的标准方案,临床研究以外还不建议一线治疗使用联合方案,需要等待临床III期研究的结果。”

此外,对奥希替尼耐药患者的治疗,不仅是EGFR突变靶向治疗的疑难点和关注热点,还是多种在研新药首选探索的适应证,目前已有EGFR/c-MET双抗及部分相关靶点的抗体偶联药物(ADC)进入临床研究阶段,后续成果值得期待。

专家简介
张力 教授


中山大学肿瘤防治中心内科主任,博导,肺癌首席专家

中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会候任主任委员

中国抗癌协会临床试验专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)常务理事

CSCO-免疫治疗专家委员会候任主委

广东省抗癌协会化疗专业委员会荣誉主任委员

广东省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

广东省临床医学学会精准医疗专业委员会主任委员

广东省医学领军人才、“特支计划”杰出人才(南粤百杰)

国家重点研发计划“精准医学研究”肺癌的诊疗规范及应用方案的精准化研究项目负责人

*此文仅用于向医学人士提供科学信息,不代表本平台观点

 

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