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WCLC 2021 | 新数据:靶向EGFR外显子20插入和MET跳跃突变

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2021年国际肺癌研究协会(IASLC)世界肺癌大会(WCLC)于2021年9月8日至14日以线上会议的形式举办。本次WCLC会议针对EGFR外显子20插入(ex20ins)、MET突变非小细胞肺癌(NSCLC)公布了多项研究数据,详情如下:

EGFR ex20ins突变

Mobocertinib

EGFR ex20ins在NSCLC EGFR突变中的发生率为4%-10%,约占NSCLC的2%。既往接受过第一代、第二代或第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗的患者的客观缓解率(ORR)< 10%,中位无进展生存期(PFS)< 4个月。

Mobocertinib(TAK-788)是一种特异性靶向EGFR ex20ins的口服TKI,根据初步的1/2期研究结果,该药物获得突破性疗法认定,用于既往铂类药物化疗后进展(在美国)或既往接受过化疗(在中国)的EGFR ex20ins突变NSCLC患者。

方法:这项1/2期、开放标签、多中心研究(NCT02716116)评估了mobocertinib剂量扩展的EGFR ex20ins 突变转移性NSCLC队列,这些患者在任何既往EGFR TKI治疗缓解或疾病稳定≥6个月后进展。主要终点为研究者根据RECIST v1.1评估确认的ORR。其他疗效终点包括疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DoR)、PFS以及总生存期(OS)。患者每日口服一次mobocertinib 160 mg。

结果:试验入组了20例既往接受过EGFR TKI治疗的患者,中位年龄为61.0岁(范围:38-78),美国东部肿瘤协作组体能状态评分为0(35%)或1(65%);55%为女性。转移部位的中位数为3.5(范围:1-6);10例患者(50%)有基线脑转移。

16例患者(80%)既往接受过铂类药物化疗,13例患者(65%)既往接受过免疫治疗。既往EGFR TKI包括poziotinib (n = 13)、厄洛替尼(n = 5)、阿法替尼(n = 4)和奥希替尼(n = 4);有55%的患者(11/20)最近的既往治疗为EGFR TKI。

研究者和独立评审委员会(IRC)确认的ORR分别为20%和40%,IRC确定的靶病灶缩小率为95%(19/20)。

在≥20%患者中观察到的治疗相关不良事件(TRAE):腹泻(90%)、恶心(35%)、瘙痒(30%)、皮疹(25%)、贫血(25%)、呕吐(20%)、痤疮样皮炎(20%)和疲乏(20%)。4例患者(20%)发生3/4级TRAE。7例患者(35%)发生严重AE。2例患者因AE而停药(10%)。

结论:对于既往接受EGFR TKI治疗后疾病控制≥6个月的EGFR ex20ins 阳性转移性NSCLC患者,mobocertinib治疗具有临床意义的获益,其安全性可控,与其他患者队列相似,且与更广泛类别的EGFR TKI一致。

DZD9008

DZD9008是一种设计合理、选择性强、不可逆的EGFR/HER2抑制剂,正在进行两项1/2期研究(NCT03974022和CTR20192097)。

方法:1/2期研究的目的是评估DZD9008在EGFR或HER2突变的NSCLC患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤疗效。两项研究均包括剂量递增和扩展队列。

结果:在2019年7月9日至2021年2月5日期间,97例EGFR或HER2突变阳性的NSCLC患者接受了DZD9008治疗(剂量范围:50 mg至400 mg,每日一次)。男性/女性为44/53;中位年龄为59岁(32-85岁)。

患者携带EGFR致敏突变、T790M双突变、不常见突变、Exon20ins或HER2 Exon20ins。DZD9008的PK大致与剂量成比例,半衰期约为50小时。在高达400 mg(MTD)每日一次的剂量下,DZD9008的耐受性良好。剂量限制性毒性(DLTs)为腹泻和心律失常。最常见的TEAE为腹泻(3级,5.2%)和皮疹(3级,1%)。

56例携带16种以上不同EGFR exon20ins亚型的患者接受至少1次治疗后疗效评估。这些患者的中位既往治疗次数为2次(范围1-10),包括化疗92.9%(52/56)、EGFR TKI 44.6%(25/56)(1例患者接受了poziotinib治疗)、肿瘤免疫治疗30.4%(17/56)、VEGFR抗体治疗41.1%(23/56)、JNJ-61186372 7.1%(4/56)和其他17.9%(10/56)。

24例(42.9%,24/56)患者有基线脑转移。在≥100 mg剂量水平下观察到部分缓解。所有剂量水平的ORR为38%(21/56)。在300 mg每日一次的剂量水平下,ORR为41.9%(13/31),DCR为90.3%(28/31)。2例既往接受过JNJ-61186372治疗的患者出现缓解。

在不同EGFR exon20ins突变亚型中观察到抗肿瘤活性。直至数据截止日期,中位治疗持续时间为100天(范围1-422天),最长缓解持续时间超过6个月,22例缓解患者中有18例仍在持续缓解。此外,在EGFR致敏突变、双突变或HER2 Exon20ins患者中也观察到部分缓解。

结论:在既往接受过治疗的EGFR exon20ins和其他EGFR或HER2突变的NSCLC中DZD9008显示出良好的安全性和有前景的抗肿瘤疗效。DZD9008目前正处于EGFR Exon20ins NSCLC的2期临床开发阶段。

MET突变

Amivantamab

Amivantamab是一种新型的全人源双特异性抗体,同时靶向EGFR和MET,目前CHRYSALIS研究(NCT02609776)正在探索amivantamab单药治疗NSCLC的作用,在既往接受含铂化疗后的EGFR 外显子20插入突变的患者中已获得突破性疗效;amivantamab在METex14跳跃突变患者中的疗效正在探索中(MET-2队列)。本次WCLC会议上报告了amivantamab在MET驱动阳性NSCLC中的早期数据。

CHRYSALIS是一项正在进行的amivantamab用于晚期NSCLC患者中的I期剂量递增/剂量扩展研究。病情进展或目前标准治疗效果下降的METex14跳跃突变NSCLC,接受推荐的2期研究剂量(RP2D)1050 mg (1400 mg≥80 kg)每周治疗。研究者使用RECIST v1.1评估治疗反应。

截至2021年3月29日,16例METex14 NSCLC患者接受RP2D剂量的amivantamab。中位年龄为70岁(55-75岁),69%为女性,中位既往治疗线数为2线(0-10线),既往治疗方案包括克唑替尼(n=3)、capmatinib(n=1)、tepotinib(n=2)和抗MET抗体(n=1)。9例患者至少进行了1次基线后疾病评估,7例等待首次疾病评估;13例患者仍在接受治疗。

在9例可评价疗效的患者中均观察到抗肿瘤活性,其中4例确定为部分缓解,包括既往接受过抗MET治疗的患者。4例有反应的患者中有3例持续缓解(6.0-6.6个月),1例在12个月后终止治疗。

安全性与此前报道的amivantamab在RP2D剂量中的一致(Sabari 2021 JTO 16(3):S108-109)。6%的患者发生导致剂量减少或停药的治疗相关不良事件。

在此前接受MET抑制剂治疗的7例患者中,基线ctDNA显示有2例患者存在潜在的耐药机制:其中1例患者出现PIK3CA突变,另1例患者出现CDK4和EGFR扩增,和可能的继发性MET突变(A1251V)。5例患者未发现MET-TKI耐药性改变。

除了之前报道的抗EGFR活性,该报告首次展示了amivantamab在MET驱动阳性NSCLC中的活性,这与其双特异性作用机制一致。MET-2队列的入组还在进行中,后续将公布最新的数据。

Telisotuzumab Vedotin

Teliso-V是一种与微管蛋白抑制剂MMAE结合的抗c- Met抗体。这项2期试验(NCT03539536)的目的是探索teliso-V在c-Met+晚期NSCLC患者队列(基于组织病理学和EGFR突变)和亚组(基于c-Met表达)中的安全性和有效性(第一阶段)。随后扩大到选择人群以进一步评估安全性和有效性(第二阶段)。

该研究纳入了ECOG≤1,既往接受过1-2线治疗,包括细胞毒性化疗、免疫治疗和靶向治疗的患者。通过免疫组化(SP44抗体)集中检测c-Met状态。非鳞和鳞癌阳性分别定义为膜染色≥25% 3+或≥75% 1+。Teliso-V剂量为1.9 mg/kg Q2W。主要终点为随访≥12周患者的ORR。次要终点为DOR、DCR、PFS和OS。

在非鳞癌EGFR野生型队列中,ORR为35.1% (c-Met高表达组为53.8%,c-Met中间组为25.0%),但在鳞状细胞癌和EGFR突变组中疗效较低。

50/113例(44%)患者出现≥G3不良反应,最常见(≥2%)的是恶性肿瘤进展(6.2%)、肺炎(5.3%)、低钠血症(4.4%)、贫血(2.7%)、呼吸困难(2.7%)、疲劳(2.7%)、谷氨酰基转移酶增加(2.7%)、周围感觉神经病变(2.7%)和肺炎(2.7%)。研究人员认为可能与teliso-V相关的G5 AEs为猝死、呼吸困难和肺炎(各1例)。

teliso-V对于非鳞癌EGFR野生型NSCLC具有不错的ORR,安全性可耐受,该队列符合预先设定的过渡到2期的标准。在这个队列中,ORR在高c-Met组最高,在c-Met中间组也具有一定的临床意义。鳞状细胞队列的入组已经停止。EGFR突变队列的登记将持续到下一次中期分析。

参考文献:

1.OA15.01 – Mobocertinib in EGFR Exon 20 Insertion–Positive Metastatic NSCLC Patients With Disease Control on Prior EGFR TKI Therapy.2021 World Conference on Lung Cancer

2.OA15.02 – Phase 1 Studies of DZD9008, an Oral Selective EGFR/HER2 Inhibitor in Advanced NSCLC with EGFR Exon20 Insertion Mutations.2021 World Conference on Lung Cancer

3.OA15.03 – Amivantamab in Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) with MET Exon 14 Skipping (METex14) Mutation: Initial Results from CHRYSALIS.2021 World Conference on Lung Cancer

4.OA15.04 – Telisotuzumab Vedotin (teliso-v) Monotherapy in Patients With Previously Treated c-Met+ Advanced Non-Small Cell Lung Cancer.2021 World Conference on Lung Canc

 

 

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