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HER2弱阳型或成乳腺癌潜在新分型,近5成患者迎来精准治疗

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人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌是一类侵袭性强、预后差的分子亚型,抗HER2靶向药物的问世使其预后得到极大改善。

目前国际标准普遍认为,免疫组化(IHC)检测3+,即HER2蛋白过表达;或是IHC检测2+的患者,经原位杂交(ISH)法检测到HER2基因扩增阳性,这两种情况才算是“HER2阳性乳腺癌”。如果IHC检测是2+但ISH检测阴性,或者是IHC检测1+,那么这些乳腺癌虽然存在HER2,也会被划定为“HER2阴性乳腺癌”。

如果按比例划分的话,那么真正检测不到HER2的乳腺癌,在全部乳腺癌中大概只占30-40%,目前认定的HER2阳性乳腺癌约占15-20%,而剩下50%左右的乳腺癌,就是所谓“HER2低表达乳腺癌”[1]

此前可能由于多方面原因,医学界没有把“HER2低表达乳腺癌”单独划分为乳腺癌的一种亚型,不过随着近年来药物研发的迅速进步,HER2靶向治疗有望突破瓶颈,也能把低表达的HER2作为治疗靶点,从而让这些患者有望摆脱无药可用的困境。

近日,《柳叶刀》杂志上刊登了一项研究显示:通过IHC检测,HER2 低阳性的肿瘤可以鉴定为不同于 HER2 零表达肿瘤的新的乳腺癌亚型,以改进对治疗耐药、激素受体阴性(HR-)肿瘤患者的治疗选择[2]

在此项研究中,专家假设HER2低表达的肿瘤(IHC1+或IHC2+/ISH阴性)与完全HER2阴性的肿瘤(HER2 IHC0)具有不同的生物学和临床预后特征。结合4项前瞻性新辅助临床试验(GeparSepto,NCT01583426;GeparOcto,NCT02125344;GeparX,NCT02682693;Gain-2,NCT01690702)中接受新辅助治疗患者的生物学参数,包括激素受体状态、肿瘤增殖、肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL),以及临床相关基因的体细胞和种系突变以探索可能存在的HER2低表达肿瘤患者的其他亚型。

在这项针对个体患者数据的汇总分析中,专家对前述4项研究中2310例HER2基因无扩增的原发性乳腺癌患者展开分析,入组全部患者既往接受过传统或剂量密集型的蒽环类-紫杉类化疗,且无抗HER2治疗史。患者入组前均在中心实验室进行HER2检测。

根据美国临床肿瘤学学会/美国病理医师学会的指南,将HER2低阳性状态患者定义为IHC1+或IHC2+/ISH阴性,HER2(0)定义为IHC 0。此外,实验室对患者雌激素受体、孕激素受体、Ki-67和TIL也进行了评估。

调查结果发现:与 HER2 零表达肿瘤患者相比,HER2 低阳性肿瘤患者的病理完全缓解率(pCR)显著降低(29.2% vs. 39.0%,P=0.0002);在激素受体阳性亚组中,HER2低阳性的pCR率显著低于HER2零表达肿瘤患者(17.5% vs. 23.6%,P=0.024);激素受体阴性亚组中两者无差异(50.1% vs. 48.0%,P=0.21)。

HER2 低阳性肿瘤患者的生存期明显长于 HER2 零表达肿瘤患者(3 年无病生存率:83.4% vs 76.1%,3 年总生存率:91.6% vs 85.8%)。在激素受体阴性肿瘤患者中也观察到同样的生存差异(3 年无病生存率:84.5% vs 74.4%,3年总生存率:90.2% vs. 84.3%)。激素受体阳性亚组中的数据无显示明显差异。

结果表明,HER2 低阳性肿瘤可以通过标准化 IHC 被鉴定为乳腺癌的新亚组,与 HER2 零肿瘤不同。HER2 低阳性肿瘤具有特定的生物学特性,并且在对治疗和预后的反应方面表现出差异,与治疗耐药、激素受体阴性尤其相关。目前,抗 HER2 药物的使用仅限于患有 HER2 阳性肿瘤的患者,然而,该实验表明抗体药物偶联物可以有效治疗如HER2低表达等的更多乳腺癌患者。

HER2低表达乳腺癌的其他潜在治疗手段

1. DS-8201a

DS-8201a是一种抗体偶联药物(ADC)。在II期DESTINY-Breast 01试验中,DS-8201a治疗HER2阳性晚期乳腺癌表现出显著的生存获益[3]。因此人们对其在HER2低表达乳腺癌人群的疗效,充满期待。

2020年2月,《临床肿瘤学杂志》发表了DS-8201a在HER2低表达人群中的Ib期临床试验结果。这项研究共纳入54例接受过多线治疗(之前已接受的抗癌方案的中位数为7.5线)的、经中心实验室确认的HER2低表达乳腺癌患者,这些患者接受至少1次DS-8201a(剂量为5.4或6.4 mg/kg)治疗。

结果显示,DS-8201a客观缓解率(ORR)达到37%,疾病控制率(DCR)高达87%,缓解持续时间(DOR)为10.4个月,中位无进展生存期(PFS)长达11.1个月,肿瘤持续缩小。主要不良反应是胃肠道和血液学毒性,5级间质性肺炎不良事件发生率为1.9%[4]

对中位7.5线治疗耐药的患者都有近37%的有效率,这说明DS-8201a对于HER2低表达乳腺癌患者有突出的抗肿瘤作用,为这类人群在常规化疗、内分泌治疗之外,探索出一条新的治疗道路。DS-8201a对比化疗用于HER2低表达晚期乳腺癌的多中心、随机、双臂、开放标签Ⅲ期试验DESTINY-Breast 04研究正在进行,预计2023年初完成[5]

2. SYD985

SYD985是另一款在研ADC药物,在2018年报告了治疗晚期HER2低表达乳腺癌患者早期研究的数据。治疗50例患者的整体ORR为33%,中位PFS为9.4个月,其中激素受体阳性患者的ORR为27%,激素受体阴性乳腺癌患者的ORR为40%[6]。SYD985目前还在探索对早期HER2低表达乳腺癌患者,用于手术前新辅助治疗的疗效。

3.肿瘤疫苗

进入免疫治疗时代,肿瘤疫苗也是比较火的一种前沿概念,和预防癌症的HPV疫苗不同,治疗性的肿瘤疫苗是把癌细胞表面抗原的信号,比如HER2蛋白的一部分导入到患者体内,激活免疫细胞产生强大的抗肿瘤免疫应答,从而来清除表达HER2的癌细胞。目前已有多种用于HER2乳腺癌患者的疫苗在研究之中,其中也有一些研究针对了低表达患者。

以抗原肽E75的一项临床II期研究为例,联合曲妥珠单抗和集落刺激因子(G-CSF)作为术后辅助治疗,用于HER2低表达且有高危因素的早期乳腺癌患者时,能够降低激素受体阴性患者的术后复发风险,治疗组患者的2年无疾病生存率为92.6%,高于对照组的70.2%[7]

长期以来,乳腺癌传统分型一向基于激素受体阳性、HER2阴性、HER2阳性和三阴性进行分型。此项研究支持了存在其他临床相关的乳腺癌亚型的观点。如今,这些新的亚型可以通过对激素受体和HER2进行标准化病理评估来区分,尤其是对HER2低表达患者带来新的治疗策略。这项研究给乳腺癌划分了更为复杂的生物学分型,但也将为乳腺癌靶向治疗提供更精准的目标,在改进未来的诊疗策略上提供了坚实的基础。

参考文献:

1. Tarantino P,Hamilton E, Tolaney S M, et al. HER2-Low Breast Cancer: Pathological andClinical Landscape[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(17): 1951-1962.

2. Clinical and molecular characteristics of HER2-low-positive breast cancer: pooled analysis of individual patient data from four prospective, neoadjuvant clinical trials. Lancet Oncol. 2021 Aug;22(8):1151-1161. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00301-6. Epub 2021 Jul 9. PMID: 34252375.

3. Modi S et al.N Engl J Med. 2020 Feb 13;382(7): 610-621.

4. Modi S et al. J Clin Oncol. 2020 Jun 10;38(17):1887-1896.

5.Availablefrom: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03734029.

6. Saura C,Thistlethwaite F, Banerji U, et al. A phase I expansion cohorts study of SYD985in heavily pretreated patients with HER2-positive or HER2-low metastatic breastcancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(15_suppl): 1014.

7. Final analysis of nelipepimut-S plus GM-CSF withtrastuzumab versus trastuzumab alone to prevent recurrences in high-risk, HER2low-expressing breast cancer: A prospective, randomized, blinded, multicenterphase IIb trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2019, 37(8_suppl): 1.

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