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优化EGFR-TKI治疗选择,助力NSCLC长生存获益

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*仅供医学专业人士阅读参考

奥希替尼疗效与安全性并重

表皮生长因子受体(EGFR)是非小细胞肺癌(NSCLC)中最常见的驱动突变基因之一,EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)一线治疗能显著改善晚期NSCLC患者的生存获益。但关注疗效的同时,安全性不容忽视。尽管肌酸激酶(CK)增高在大多数EGFR-TKI中并不常见,但其危害严重,临床需要引起高度重视。

01

CK增高可能意味着较严重的心肌损伤/坏死,以及各种肌病/肌肉损伤,脑部疾病/脑损伤
CK又称肌酸磷酸激酶(CPK),主要存在于骨骼肌与心肌,其次为脑组织,另有极少量分布于平滑肌、红细胞和肝脏等组织。主要功能是催化肌酸与ATP之间高能磷酸键的可逆性转移,为肌肉收缩和运输系统提供能量来源[1]
病理性血清CK水平增高,一般提示含有CK的组织细胞通透性增强或细胞破坏,尤其是骨骼肌纤维的膜通透性异常或肌纤维损害。临床上如各类心肌炎、心肌缺血、心肌梗死、心包炎等,甚至重症上呼吸道感染或肺炎所致心肌缺氧,均可使血清CK与心肌型同工酶CK-MB水平增高。其次,各种肌病或肌肉损伤如进行性肌营养不良、重症肌无力、多发性肌炎、横纹肌溶解症等,以及全身性惊厥、癫痫大发作等持续肌肉痉挛状态,均可使血清CK及骨骼肌型同工酶CK-MM显著增高。还有各种脑部疾病与脑损伤,包括急性脑炎、脑膜炎、脑出血、脑血管疾病等,血清CK与脑型同工酶CK-BB常常同时增高[1](图1)。
总体而言,当患者出现CK增高时,可能提示危及生命状况的严重症状,若患者同时出现胸痛或胸闷、意识混乱或丧失(即使是短暂的)、呼吸困难、麻痹、大量出汗、手臂或面部放射性疼痛、身体一侧突然无力或麻木、视力丧失或视力改变等严重症状时,应立即就医[2]
图1. CK增高伴发的严重威胁生命的症状

02

CK增高在EGFR-TKI治疗中现高比例报道,临床应加以重视

在不同突变类型NSCLC的治疗中,CK增高是间变性淋巴瘤激酶-酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKI)常见的副反应之一,也是造成药物减量甚至停药,影响患者生活质量及预后的重要原因。而EGFR-TKI相关研究报道总体较少,其中APOLLO研究[3]和AENEAS研究[4]报告CK增高发生率较高,在APOLLO研究中CK增高的总发生率为19.6%,≥3级发生率为6.9%,并且CK增高是最常见的≥3级不良反应。而在AENEAS研究中CK增高的总发生率更是高达35.5%,≥3级发生率为7.0%。鉴于CK增高可能是心脏病发作或其他严重疾病的信号,临床需要引起充分重视。

03

奥希替尼一线治疗开创患者长生存新局面,且未报道CK增高

EGFR-TKI是EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线标准治疗方案,可以显著延长患者的无进展生存时间(PFS),既往无论是EGFR-TKI单药还是联合治疗的研究均未获得具有统计学意义的总生存期(OS)获益。奥希替尼作为目前唯一*获批一线治疗适应证的三代EGFR-TKI,在其关键性FLAURA Ⅲ期临床研究中,取得了令人瞩目的突破性成果,打破了EGFR-TKI只有PFS获益而没有OS获益的尴尬局面。

早在2017 年美国临床肿瘤学会(ASCO)大会,FLAURA研究就已公布奥希替尼相比一代EGFR-TKI,其主要终点PFS具有显著获益(18.9个月 vs. 10.2个月,HR=0.46,95% CI:0.37-0.57)[5];并且在2018年世界肺癌大会(WCLC)上,FLAURA研究还公布了中国队列的PFS数据,相比一代EGFR-TKI的9.8个月,奥希替尼的PFS也有显著延长,达17.8个月(HR=0.56,95% CI:0.37-0.85)[6]。基于以上两项研究,奥希替尼分别获得FDA及中国针对EGFR突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗适应证(图2)

尽管PFS作为OS的替代终点,越来越多地被设计为研究的主要终点以及新药上市审批的评价标准,但OS获益仍被广泛接受作为评价抗癌药物疗效的金标准。因此,奥希替尼的OS获益依旧是研究者执着追求的目标。2019年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会公布的FLAURA研究[7]成果不负众望。结果表明,相比一代EGFR-TKI的中位OS为31.8个月,奥希替尼的中位OS显著延长,为38.6个月(HR=0.80,95.05% CI,0.64-1.00;P=0.046),疾病死亡风险降低20.0%。至此,奥希替尼成为迄今为止首个在PFS和OS均有显著获益的EGFR-TKI。

在安全性方面,不管是治疗1年、2年,甚至长达3年仍在研究阶段的患者中,奥希替尼组的患者比例都更高。其中,治疗3年仍在研究阶段的奥希替尼组患者比例高达28%,而对照组仅9%。尽管奥希替尼药物暴露时间更长,但其安全性良好,且未报道CK增高不良事件。并且FLAURA研究的患者报告结局[8]显示,奥希替尼组的生活质量评分均得到显著改善,对认知功能的改善更是具有统计学意义。
图2. FLAURA研究中患者仍在研究治疗阶段的情况

值得一提的是,2020年ESMO公布的FLAURA中国队列研究成果[9], OS延长7.4个月,与全球研究获益趋势一致,为奥希替尼更多的造福中国患者增添了有力证据。并且从安全性角度来讲,在不良事件的性质和严重程度方面,奥希替尼组在全球队列及中国队列中具有类似的安全性结果,且同样未见CK增高的不良事件报道(图3)
图3. FLAURA中国队列研究PFS及OS获益结果

总 结
奥希替尼一线治疗能有效延长患者生存,CK增高未见报道,安全性良好,能有效保障患者的生活质量,是晚期EGFR突变NSCLC患者的一线优选。

专家简介

金阳 教授

华中科技大学同济医学院附属协和医院

呼吸危重医学科教授、主任医师、博士生导师

教育部“长江学者”

“中国医师奖”获得者

中华医学会呼吸病学分会委员

中国医师协会呼吸医师分会常务委员

中华医学会科研管理分会临床研究学组副组长

中华预防医学会呼吸病预防与控制分会委员

湖北省医学会呼吸病学分会主任委员

主持国家科技重大专项、国家重点研发计划课题、国家自然科学基金专项及面上项目、湖北省重大技术创新专项等课题;以通讯作者发表Science Translational Medicine、Journal ofExtracellular Vesicle、AM J RESP CRIT CARE、Diabetologia、Clinic Infectious Disease、European Journal of Cancer、Eur J Nucl MedMol Imaging等SCI论文,以第一作者发表Lancet、Lancet Oncology、Biomaterials等SCI论文。

参考文献
[1].汪翼. 肌酸激酶升高的临床意义与特发性高肌酸激酶血症[J]. 中国实用儿科杂志, 2009, 024(006):494-496.
[2].https://www.healthgrades.com/right-care/brain-and-nerves/elevated-creatine-kinase#:~:text=Creatine%20kinase%20or%20creatine%20phosphokinase%20is%20an%20enzyme,produce%20damage%20to%20the%20skeletal%20muscles%20or%20brain.
[3].https://www.researchgate.net/publication/340998499_AACR_2020_APOLLOyanjiu.
[4].Randomized phase III trial of aumolertinib (HS-10296, Au) versus gefitinib (G) as first-line treatment of patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) and EGFR exon 19 del or L858R mutations (EGFRm). 2021ASCO. Abstract 9013.

[5].Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;378(2):113-125.

[7].Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50.

[8].Leighl NB, Karaseva N, Nakagawa K, et al. Patient-reported outcomes from FLAURA: Osimertinib versus erlotinib or gefitinib in patients with EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer. Eur J Cancer. 2020; 125: 49-57.

[9].1295P-Osimertinib vs comparator EGFR-TKI as first-line treatment for EGFR mutated (EGFRm) advanced NSCLC: FLAURA China study overall survival (OS). 2020 ESMO Abstacts:1295P.

*截至2021.09.08
审批编号CN-82960 过期日期2021-12-7
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