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邓艳红教授:直面挑战,MSI-H/dMMR结直肠癌真实病例展现免疫治疗新策略

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*仅供医学专业人士阅读参考

一文了解MSI-H/dMMR结直肠癌治疗现状!

结直肠癌(CRC)是世界上第三大最常见的恶性肿瘤, 也是第二大最常见导致死亡的恶性肿瘤。在中国,CRC是发病率最高的癌症之一,数据显示,2018年中国新增结直肠癌患者52.15万人,居当年我国新增癌症人数第二位;新增CRC死亡患者24.76万人,居新增癌症死亡人数第五位。
 
CRC的发病,有明显的城市多于农村的特点,在国内城市地区,CRC已经成为第二常见的恶性肿瘤。与此同时,过去20年内CRC的发病率在逐年上升,成为很大的社会健康负担。尽管治疗方法和药物不断涌现,mCRC患者的中位5年生存率仅为12.5%左右,疗效亟需提高。

近年来免疫治疗发展迅猛,免疫治疗使肿瘤治疗的有效率明显提高,患者生存期明显延长,而且免疫治疗一旦有效,则疗效持久,在目前多个瘤种尤其是肺癌、淋巴瘤、恶性黑色素瘤的治疗中取得了非常好的效果。

 
相比之下,免疫治疗在消化道肿瘤的疗效尚不理想,但微卫星高度不稳定/错配修复基因缺陷(MSI-H/dMMR)CRC患者,对于免疫治疗效果非常理想。鉴于此,医学界肿瘤频道邀请到了中山大学附属第六医院邓艳红教授分享免疫治疗在结直肠癌领域中的应用情况。

机遇与挑战并存,MSI-H结直肠癌患者预后可观

CRC相较于黑色素瘤、肾癌、肺癌等肿瘤,疾病进展相对缓慢,其中部分MSI-H/dMMR的CRC患者更是免疫治疗的优势人群。这类患者对免疫治疗的敏感性较高,疗效相对较好。邓艳红教授提到:

我们可以看到,有一部分MSI-H的患者,尽管处于晚期,也可以通过免疫治疗达到治愈。虽然现在数据并不是很多,但可以观察到MSI-H的CRC患者3年的生存率可接近70%,当这部分患者的生存时间超过5年,很可能肿瘤被治愈,较于12.5%的生存率有显著的提升。虽然MSI-H的患者对于免疫治疗较敏感,但是50%的患者可能会出现原发耐药,如何攻破耐药的问题是未来研究的一个重点方向。

此外,90%以上的CRC患者为微卫星稳定(MSS)型,这类患者对于免疫治疗的敏感性较低,属于“ 冷肿瘤” 。如何将这类肿瘤转化为类似于MSI-H型CRC对免疫治疗敏感的“热肿瘤” 是目前免疫治疗的研究热点, 其中免疫治疗联合其他治疗是重要的研究方向:双免联合治疗、免疫联合抗血管生成靶向治疗、免疫联合化疗以及免疫联合放疗等方案目前均在探索中,故MSS型CRC的免疫治疗进展较为缓慢,如何筛选出能够预测CRC患者治疗反应的生物标志物仍然是目前的难点。

精准治疗已成趋势,指南推荐MSI-H患者优先使用免疫治疗

MSI-H/dMMR型肠癌对免疫高度敏感的原因可能是患者具有更高的肿瘤突变负荷(TMB)。邓艳红教授团队亦在此方面亦进行了探索,其入选今年AACR壁报展示的研究结果提示,在对112例晚期结直肠癌进行全外显子测序,与既往研究一致,MSI比MSS具有更高TMB,且几乎所有的显著差异突变基因均在MSI组中突变频率更高,这提示了MSI-H患者肿瘤微环境中有大量的淋巴细胞浸润,是其对免疫治疗更为敏感的原因。

提到目前的指南推荐情况,邓艳红教授表示:

MSI-H/dMMR患者对以PD-1抑制剂为代表的免疫治疗较为敏感,但是要精准治疗,还需检测先行,基于MSI-H/dMMR患者接受免疫治疗的获益,相关指南已推荐所有CRC患者均应进行MSI状态检测。而一旦检测出符合MSI-H/dMMR的CRC患者,一线推荐使用免疫治疗。如果二线治疗时检测符合MSI-H/dMMR,二线也推荐及时使用免疫治疗。
免疫治疗在围手术期中的疗效亦值得期待。荷兰的NICHE研究做了非常成功的探索,研究共入组40例I~III期的结直肠癌患者,21例为dMMR型,20例为错配修复功能正常(pMMR)(1例患者同时为dMMR和pMMR),术前给予两个剂量的纳武利尤单抗和1个剂量的伊匹木单抗,20例MSI-H病例的客观缓解率(ORR)为100%,其中60%(12/20)达到病理完全缓解(pCR),免疫新辅助治疗能否替代传统的手术治疗非常值得探索。

 
虽然对于围手术期的患者,目前的循证医学证据还较为缺乏,但是可以看到,也许越早使用免疫治疗,对于肿瘤负荷较低的患者,疗效越好,这也许也会成为直肠癌未来免疫治疗的发展方向之一。

邓艳红教授提到:“目前指南对结肠癌和直肠癌新辅助治疗的推荐方案不同;在直肠癌的新辅助治疗中,目前的标准治疗是同步放化疗,直肠癌解剖学位置特殊,位于盆腔,但部分患者对于单纯化疗也非常敏感,故单纯化疗是未来可能发展的方向,目前我们团队亦在此方面进行;

 
直肠癌的病人中有少部分有MSI-H的患者行单纯免疫治疗,完全缓解的比例超过50%,疗效亦显著优于同步放化疗;对于结肠癌的患者,指南主要推荐对T4b的人群进行单纯化疗的新辅助治疗。同直肠癌相似,MSI-H患者行免疫新辅助治疗的有效率亦很高,故虽仍缺乏充分的循证医学证据改变临床实践,未来对于MSI-H的患者而言,免疫新辅助治疗或将是一致的选择。”

填补国内空白,恩沃利单抗II期临床数据显示惊艳疗效

从2015年起, KEYNOTE-016研究率先发现PD-1药物帕博利珠单抗能带给MSI-H/dMMR型mCRC显著临床效益开始, CRC的免疫治疗开启了新篇章,将KEYNOTE-177、KEYNOTE-164和CheckMate-142三个研究的数据进行横向对比, 可以发现对于MSI-H/dMMR型mCRC患者, 免疫治疗比化疗±靶向治疗能获得更好的临床效益, 同时双免联合治疗比单免治疗疗效更优, 部分患者甚至获得治愈的机会。


邓艳红教授指出:

近期公布详细数据的恩沃利单抗国内临床II期注册研究数据显示,恩沃利单抗单药(150mg QW给药)用于103例MSI-H/dMMR患者二线以上治疗的ORR为42.7%,其中包括了65例CRC患者,ORR达到43.1%。中位无进展生存期(PFS)为11.1个月,1年总生存率为74.6%,疗效与已获批的PD-1抑制剂基本相当,体现恩沃利单抗的良好治疗价值。
恩沃利单抗单药治疗的注册研究中,治疗MSI-H/MMR患者的疗效显著,治疗的ORR超过40%,已经与国外PD-1抑制剂的临床研究数据相当,且恩沃利单抗结构创新,为来自骆驼的纳米抗体,可采用皮下注射的给药方式,患者轻松完成给药,让治疗更加方便、快捷、安全,有助于提升患者依从性。因此,恩沃利单抗可以说填补了国内PD-L1在MSI-H结直肠癌患者治疗中的空白,也填补了皮下注射剂的空白。

MSI-H真实病例,免疫治疗为直肠癌患者带来治愈希望

邓艳红教授提到一对让她印象十分深刻的直肠癌母子,她分享道:“首先是患者的儿子确诊了MSI-H直肠癌,由于患者比较年轻,因此他拒绝了放化疗,接受了6个疗程的免疫治疗后,为他进行了手术,那时肿瘤已经完全消失了。几个月后,母亲也诊断为直肠癌,但是位置更低,在肛门口,由于经济原因这位母亲首先选择了化疗,高强度6个疗程的化疗后,肿瘤并没有缩小。
 
随后她接受了免疫治疗,而免疫治疗结束后,这位母亲肛门附近的肿瘤也完全消失了。由于肿瘤的位置较低,因此患者拒绝了手术,我们取了不同部位的组织进行活检,结果显示患者的疗效评估为完全缓解(CR)。

此外,我院还接诊了一例直肠癌患者,该患者为年轻女性,影像学检查显示,下段直肠癌并系膜、直肠上动脉旁淋巴结转移。直肠中下段肠壁增厚,纵径约48mm,环绕肠管全周,远端距离肛缘45mm,临床分期cT3N2bM0,经过MDT讨论,建议采用FOLFOXIRI方案行新辅助化疗,以及新辅助诱导化疗联合术前放化疗(CRT)。该患者拒绝新辅助治疗后,2017年11月2日行腹腔镜下‘直肠癌根治术(Dixon)+回肠末端双腔造口术’,患者术后也未接受辅助化疗,定期随访复查。此时,PCR-MSI检测提示为MSI-H。

图1.患者基线胸腹盆增强CT


图2.患者基线盆腔增强MR

2018年3月,该患者的CT以及MR结果显示出现肝转移,2018年3月至5月行FOLFIRI 4个疗程,疗效评估为疾病稳定(SD)。6月至7月,继续使用FOLFIRI 3个疗程,复查结果显示病灶较前增大。患者在8月到11月,自行服用中药治疗,11月29日疗效评估显示病灶较前显著增大。

图3.2018年3月8日患者胸腹盆增强CT
图4.2018年3月15日患者上腹部增强MR
图5.4程FOLFIRI后胸腹盆增强CT

2018年12月03日患者签署参加“恩沃利单抗单药治疗dMMR/MSI-H晚期结直肠癌及其他晚期实体瘤患者的临床疗效和安全性的多中心II期临床研究”,2018年12月27日开始行恩沃利单抗治疗,皮下注射,每次150mg/0.75ml,每周1次。8周后进行肿瘤疗效评估,疗效评价部分缓解(PR),缓解持续时间(DoR)和PFS超过2年,目前仍持续PR,肿瘤缓解深度(DpR)为76%。不良反应轻微,均为1-2级,2级不良反应为角膜炎,无≥3级不良反应。

图6.2018年12月20日患者胸腹盆增强CT
图7.2019年4月22日患者胸腹盆增强CT
该病例提示,MSI-H肠癌患者采用恩沃利单抗免疫治疗良好的有效性和安全性。恩沃利单抗作为消化道肿瘤的PD-L1免疫制剂,并且可以进行皮下注射,大大提高了治疗的依从性,期待有其展开更多的临床研究,带给更多患者治疗获益。

专家简介

邓艳红 教授
中山大学附属第六医院院长助理,肿瘤中心主任,主任医师、博士生导师,博士后合作导师,国家药物临床试验数据核查专家,临床研究中心和药物临床试验机构(GCP)主任。

留学美国西雅图Fred Hutchinson/华盛顿大学癌症研究中心。主持开展的FOWARC研究2次获得ASCO口头报告,并在JClin Oncol、JAMA、LancetOncology等高水平学术期刊发表论文60余篇,其中第一作者或通信作者30余篇。
 
主持多项国家重点研发计划(子课题)、国家自然科学基金、广东省自然科学基金等。获得国家“万人计划”青年拔尖人才,广东省特支计划青年拔尖人才,广东省医学杰出青年人才,2016年国家科技进步二等奖(第五),2018年广东省科技进步一等奖(第四),第六届中国女医师协会五洲女子科技奖等。


主要学术任职:
  • 中国结直肠癌诊疗规范(国家卫健委)专家组成员

  • 中国老年医学会肿瘤分会副会长

  • 中国抗癌协会整合肿瘤学分会常委

  • 中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常委

  • 中国临床肿瘤学会青年专家委员会常委

  • 中国抗癌协会大肠癌专业委员会青年委员会副主任委员

  • 广东省医学会肿瘤学分会常委

  • 广东省抗癌协会肿瘤靶向与个体化治疗分会常委

  • 广东省女医师协会消化肿瘤专业委员会主任委员

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