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免疫疗法在三阴性乳腺癌中的探索和思考

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前言

三阴性乳腺癌(TNBC)是雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)均为阴性的乳腺癌,约占乳腺癌的15-20%。TNBC多见于年轻女性,临床病程呈侵袭性,内脏转移和脑转移概率高,预后较其他类型乳腺癌差,并且对激素受体的内分泌治疗和阻断HER2的靶向治疗疗效均不佳,仅有化疗一种主要治疗手段,且化疗后极易耐药,严重影响预后。因此,TNBC一直是乳腺癌领域的治疗难题。

TNBC的分子分型(复旦分型)

分子分型

主要通路

分子标记物及潜在靶点

预后

免疫调节型

免疫调节激活通路

CXCL9STAT1

较好

腔面/雄激素受体型

AR、ER以及ERBB4损伤修复通路激活

ARMUC1

中等

间质型

细胞周期、DNA损伤修复通路激活

PDGFRAC-KIT

较好

基底/免疫抑制型

免疫调节通路抑制以及细胞周期通路的激活

VTCN1

较差

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免疫疗法在TNBC诊治中的地位

目前,免疫疗法已成为许多难治性实体肿瘤的新选择,与免疫疗法作用已得到充分证实的其他实体瘤相比,乳腺癌长期以来一直被认为是一种免疫学上的“冷”肿瘤,尤其与黑色素瘤相比,T细胞浸润水平相对较低,突变负荷较低。

但是,三阴性乳腺癌相比其他亚型乳腺癌周围浸润淋巴细胞比较丰富,为免疫检查点抑制剂(ICIs)的应用提供非常好的免疫微环境基础。其次,三阴性乳腺癌的肿瘤突变负荷相对比较大,为机体免疫细胞的识别提供了抗原基础。最后,三阴性乳腺癌组织内部的免疫检查点配体PD-L1表达比较高,为ICIs的应用提供了很好的靶点基础。

因此,ICIs对TNBC具有重要的临床意义,而临床研究也证实,PD-L1抑制剂联合化疗在TNBC患者中取得了令人振奋的疗效,免疫治疗作为一种新的临床治疗方法,为TNBC患者提供了新的治疗选择。

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免疫疗法在晚期TNBC中的探索

免疫单药

KEYNOTE-012研究是一项多中心、非随机化Ib期临床研究。该研究评估了帕博利珠单抗单药疗法(每2周注射一次,剂量10mg/kg)用于PD-L1表达阳性的晚期TNBC中的疗效。结果显示,在27例疗效可评估的TNBC患者中,客观缓解率(ORR)为18.5%,包括1例(3.7%)完全缓解(CR)和4例(14.8%)部分缓解(PR)。中位无进展生存期(PFS)和中位总生存期(OS)分别为1.9个月和11.2个月。最常见的治疗相关不良事件(TRAE)包括关节痛、疲劳、肌痛和恶心等。

KEYNOTE-086研究进一步评估了帕博利珠单抗单药治疗mTNBC患者的疗效和安全性。该研究A队列纳入既往接受蒽环类或紫杉烷类治疗的患者,其中43.5%患者既往接受了三线及以上治疗;B队列纳入初治PD-L1 性评分(CPS)>1的转移性患者。结果显示,A队列和B队列的ORR分别为5.3%和21.4%。两队列中位PFS和中位OS分别为2.1个月和18.0个月。最常见的TRAE包括疲劳、恶心和腹泻。在既往未经治疗的PD-L1阳性mTNBC中,帕博利珠单抗单药治疗显示出了良好的安全性以及较强的持续抗肿瘤作用。

KEYNOTE-119是一项评估帕博利珠单抗单药对比化疗在经治mTNBC疗效的Ⅲ期研究,尽管结果似乎不尽如人意,和化疗相比,帕博利珠单抗在二线或三线治疗mTNBC未能显著改善OS,包括PD-L1 CPS≥1和≥10的患者。但探索性事后分析显示,PD-L1 CPS≥20的患者中,帕博利珠单抗组和化疗组患者的中位OS分别是14.9个月和12.5个月。随着PD-L1表达增加,其疗效增加。帕博利珠单抗的反应持续时间(DoR)也随着PD-L1表达增加而增加,而化疗疗效不依赖于PD-L1表达,表明PD-L1 CPS可能和帕博利珠单抗临床获益相关。

免疫联合

IMpassion 130 研究显示,阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇治疗TNBC,可显著提高PFS,特别是在PD-L1表达阳性的人群中,取得了OS的获益。2019年3月,美国食品药品管理局(FDA)批准阿替利珠单抗与白蛋白结合型紫杉醇联合用于治疗患有 PD-L1阳性局部晚期或转移性TNBC的成年患者。

IMpassion130研究是首个验证免疫治疗在TNBC中应用的III期临床研究。对于PD-L1阳性患者,中位OS由18个月延长到25个月(HR,0.71),这是一个具有里程碑意义的突破。

阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉类药物耐受性良好,没有蓄积毒性,没有出现新的或延迟的安全性问题。

IMpassion130 研究设计

KEYNOTE-355研究显示,在肿瘤表达PD-L1且合并CPS≥10的患者中,与安慰剂+化疗相比,帕博利珠单抗联合化疗PFS显著延长(中位PFS:9.7个月 vs 5.6个月),疾病进展或死亡风险显著降低了35%(HR=0.65;95%CI:0.49-0.86;p=0.0012),具有统计学意义和临床意义。KEYNOTE-355研究表明,帕博利珠单抗联合化疗在转移性TNBC一线治疗中具有一定的价值。

KEYNOTE-355 研究设计

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免疫疗法在早期TNBC中的探索

新辅助治疗

II期I-SPY2研究中,入组患者随机分配接受标准新辅助化疗±帕博利珠单抗。结果显示,在TNBC中,帕博利珠单抗组和对照组的病理完全缓解(pCR)率分别为60%和22%。I-SPY2研究证实,与单纯化疗相比,帕博利珠单抗联合新辅助化疗可明显改善TNBC患者的pCR率。

KEYNOTE-522是一项探索帕博利珠单抗联合化疗序贯帕博利珠单抗的治疗方案对早期TNBC患者治疗疗效的Ⅲ期临床研究。结果显示,无论是在总体人群还是PD-L1+/-人群,含铂化疗联合帕博利珠单抗新辅助方案较化疗能够显著提高pCR率。在帕博利珠单抗新辅助治疗后的辅助治疗阶段,继续使用帕博利珠单抗较安慰剂能够提高无事件生存(EFS)率。

II期Geparneuvo研究探索了标准新辅助治疗±度伐利尤单抗用于TNBC的疗效。结果显示,度伐利尤单抗组和对照组的pCR率分别为53.4%和44.2%(P=0.287)。I-SPY2研究、Geparneuvo研究均利用RNA表达谱来预测更可能对免疫检查点抑制剂新辅助治疗应答的患者。

III期NeoTRIPaPDL1试验的首次中期分析显示,阿替利珠单抗加入新辅助治疗后并未改善三阴性乳腺癌患者的获益。阿替利珠单抗组和安慰剂组的pCR率分别为43.5%和40.8%,无统计学差异。值得注意的是,44%患者为PD-L1阴性(由SP142 IHC检测)。在多因素分析中,与PD-L1阴性相比,PD-L1阳性患者的pCR率更高(OR=2.08,P=0.0001)。但结果同时适用于两组,并不能预测阿替利珠单抗组的生存获益。

IMpassion031研究是一项多中心,随机,双盲的III期临床研究,旨在评估阿替利珠单抗联合化疗在早期TNBC新辅助治疗中的疗效和安全性。该研究共入组333例患者,1:1随机接受阿替利珠单抗+化疗或安慰剂+化疗。结果显示,意向性治疗(ITT)人群中阿替利珠单抗联合化疗组较对照组pCR率提高了16.5%(57.6% VS 41.1%,P=0.0044),PD-L1阳性患者与ITT人群pCR获益一致(68.8% vs 49.3%,P=0.021);即使是PD-L1阴性患者,其pCR率仍然有获益的趋势(47.7% vs 34.4%)。

阿替利珠单抗在IMpassion031研究和NeoTRIPaPDL1研究中取得了不同的结果,究其原因可能与入组人群病理特征、PD-L1检测手段以及配伍方案等因素有关。总而言之,KEYNOTE-522研究和IMpassion 031研究证实了免疫检查点抑制剂在TNBC新辅助治疗中的价值。

辅助治疗

IMpassion 030研究是一项比较阿替利珠单抗与蒽环类药物/紫杉烷为基础的辅助化疗联合治疗或单独化疗对可手术治疗的TNBC患者治疗疗效的多中心、随机、开放性、Ⅲ期研究,目前正在积极入组中。

SWOG S1418 是一项随机 III 期试验,评估帕博利珠单抗在新辅助化疗后有残留病灶或阳性淋巴结的TNBC 辅助治疗中的有效性和安全性。计划入组1155例患者。主要终点是无侵袭性疾病生存期(iDFS), 次要终点是 OS、远处无复发生存率和安全性。

A-Brave研究是一项III期、多中心、研究者发起的随机研究,对完成原发性TNBC根治性治疗(包括手术和化学治疗)患者,比较后续采用avelumab治疗1年与观察的疗效。主要终点是DFS,次要终点是OS和安全性。

关于免疫疗法在早期TNBC中的治疗还有许多重要问题有待解答。与转移性乳腺癌相比,具有治愈潜力的早期乳腺癌可能保留了更多的免疫原性。许多早期患者可能通过化疗、手术和放疗得到了“治愈”。因此,免疫治疗的疗效必须与免疫相关不良事件相平衡,才可能继续发展。在这种情况下,生物标志物将有助于选择真正受益于免疫治疗的患者群体。

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筛选对免疫治疗优势获益的TNBC患者

PD-L1表达

TNBC患者中PD-L1阳性表达占40-65%,目前研究已经证实免疫细胞(IC)PD-L1表达可预测PD-L1抑制剂的疗效。IMpassion130研究发现,TNBC中的PD-L1主要在肿瘤浸润的IC上表达,PD-L1在IC阳性亚组的表达比例为41%,在肿瘤细胞(TC)阳性亚组的表达比例为9%。因此,IC细胞的PD-L1表达可以很好地代表肿瘤微环境的PD-L1状态。

肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)

TILs与TNBC的预后关系也非常密切。据报道,CD8+ TILs(伴随有免疫细胞PD-L1表达)证实与Impassion130研究中阿特珠单抗联合白蛋白紫杉醇与PFS和OS的延长相关。而在KEYNOTE-173研究中探讨的帕博利珠单抗联合化疗在新辅助TNBC研究中,发现基质的TILs仅能够预测PFS获益。

肿瘤突变负荷(TMB)

研究发现在TNBC患者中TMB-H比例较HR+乳腺癌高,但是TMB-H的cutoff值还存在争议,以及TMB-H在乳腺癌中对免疫治疗的敏感性、TMB是否可以成为乳腺癌免疫疗效预测的合适标记物需要进一步的研究证实。

目前,免疫疗法如火如荼,我们总想找到某个单一的生物标志物来预测免疫疗法的疗效;然而免疫疗法比靶向治疗、抗血管生成治疗更加复杂多变,免疫治疗效果可能和免疫微环境、肿瘤的基因表达谱、肿瘤细胞特性等方面密切相关,目前来看,很难有一个非常确切的单一生物标志物来预测免疫疗法的效果。

参考文献:

1.2021SITC临床实践指南:乳腺癌的免疫治疗

2.2021CSCO乳腺癌诊疗指南

3.2021中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南更新要点

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