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「ESMO2021」消化道肿瘤多项研究为中国带来新标准方案

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*仅供医学专业人士阅读参考

ESMO消化道肿瘤前沿进展,带给你新思考。
2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会于9月16日-21日在线上举行。作为欧洲最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议,ESMO已成为集临床实践、转化研究及多学科交叉讨论为一体的全球性学术交流平台。今年受全球疫情影响,来自全球各地的肿瘤学专家学者云端相聚,分享肿瘤治疗领域的最新研究进展。

本次ESMO大会上,多项研究为中国的消化道肿瘤(胃癌、食管癌、胆管癌)带来全新的治疗选择。其中包括两项重要的大会口头报告——信迪利单抗联合化疗一线治疗晚期胃癌及食管鳞癌的III期临床研究,以及一项pemigatinib治疗中国晚期胆管癌II期研究的壁报展示。

ORIENT-16研究:信迪利单抗联合化疗显著延长胃癌总体人群OS,带来中国晚期胃癌一线治疗新标准!

ORIENT-16是一项比较信迪利单抗注射液联合化疗(奥沙利铂+卡培他滨)或安慰剂联合化疗(奥沙利铂+卡培他滨),一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃及胃食管交界处腺癌的有效性和安全性的随机、双盲、多中心、III期研究。

 
解放军总医院第五医学中心徐建明教授代表中国研究团队报告中期分析[1]结果:研究达到全部研究终点,显著延长了总体人群的总生存期(OS)和PD-L1阳性人群的OS。
ORIENT-16研究成为中国首个证实PD-1抑制剂联合化疗一线治疗晚期胃癌总体人群显著延长生存的III期临床研究。

徐建明教授ORIENT-16口头报告
ORIENT-16研究设计专为中国胃癌患者打造:

  • 双盲研究设计,非开放标签,避免结果偏移;
  • 6周期信迪利单抗或安慰剂联合奥沙利铂卡培他滨之后,使用信迪利单抗或安慰剂联合卡培他滨进行维持,提升治疗依从性,降低化疗毒副反应;
  • 主要研究终点为胃癌全人群OS及CPS≥5人群OS。

ORIENT-16研究设计
研究显示,与化疗相比,信迪利单抗联合化疗显著降低总体人群的死亡风险(HR 0.766,95%CI:0.626-0.936,p=0.0090)和CPS≥5人群的死亡风险(HR 0.660,95%CI:0.505-0.864,p=0.0023)达到预设的双重优效性标准;中位OS在总体人群延长2.9个月(中位OS 15.2月vs.12.3月),在CPS≥5人群延长5.5个月(中位OS 18.4月vs.12.9月)而且,OS在预设的所有亚组分析中获益趋势一致。

ORIENT-16研究OS结果

ORIENT-16研究OS亚组分析(总体人群)
同样,与化疗相比,信迪利单抗联合化疗显著降低总体人群(HR 0.636,95%CI:0.525-0.771,p<0.0001)和CPS≥5人群(HR 0.628,95%CI:0.489-0.805,P=0.0002)的疾病进展风险;中位无进展生存期(PFS)在CPS≥5人群延长1.9个月(中位PFS 7.7月vs.5.8月),总体人群延长1.4个月(中位PFS 7.1月vs.5.7月)

ORIENT-16研究PFS结果
信迪利单抗联合化疗组相比化疗组的客观缓解率(ORR:58.2%vs.48.4%)更高,中位缓解持续时间(mDOR:9.8个月vs.7.0个月)更长。安全性特征与既往报道的信迪利单抗相关临床研究结果一致,无新的安全性信号。
该研究结果表明,对于中国胃癌患者一线治疗,无论PD-L1表达如何,信迪利单抗联合化疗相比单纯化疗都能显著延长OS和PFS,为中国胃癌患者提供了一种新的标准一线治疗方案。

ORIENT-15研究:再下一城!晚期食管鳞癌患者,信迪利单抗联合化疗显著延长OS
ORIENT-15是一项比较信迪利单抗联合化疗(顺铂+紫杉醇/5-氟尿嘧啶)与安慰剂联合化疗(顺铂+紫杉醇/5-氟尿嘧啶)一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性食管鳞癌患者的随机、双盲、国际多中心III期研究。北京大学肿瘤医院沈琳教授在本次ESMO大会上代表国际研究团队报告中期分析[2]结果:达到全部研究终点,显著延长总体人群的OS和PD-L1阳性人群的OS。这是食管癌治疗领域首个由中国专家引领的免疫一线治疗的国际多中心研究。

沈琳教授ORIENT-15口头报告
在总体人群中,信迪利单抗联合化疗组较化疗组显著延长中位OS,两组的中位OS分别为16.7个月和12.5个月,显著降低死亡风险37.2%,风险比(HR)为0.628。
在PD-L1阳性(CPS≥10)人群中,信迪利单抗联合化疗较安慰剂联合化疗亦显著延长中位OS,两组的中位OS分别为17.2个月和13.6个月,降低死亡风险36.2%,HR为0.638,p=0.0018。而且,在预设的所有亚组分析中均观察到一致的OS获益。

ORIENT-15研究OS结果

ORIENT-16研究OS亚组分析(总体人群)
信迪利单抗联合化疗组同样观察到中位PFS的显著延长。在总体人群中,两组的中位PFS分别为7.2个月和5.7个月,HR为0.558,p<0.0001;在PD-L1阳性(CPS≥10)人群中,两组的中位PFS分别为8.3个月和6.4个月,HR为0.580,p<0.0001。

ORIENT-15研究PFS结果
此外,在总体人群和PD-L1阳性(CPS≥10)人群中,信迪利单抗联合化疗相比化疗,ORR和DOR均显著改善。信迪利单抗联合化疗,安全性和耐受性良好,未见新的安全信号。
该研究结果显示,在不可切除的局部晚期、复发性或转移性食管鳞癌患者一线治疗中,无论PD-L1表达如何,信迪利单抗联合化疗都显著改善OS和PFS。信迪利单抗联合化疗为这些患者提供了更优的一线治疗方案。

Pemigatinib:疾病控制率100%,中国晚期胆管癌患者二线治疗新希望
复旦大学附属中山医院施国明教授带来的一项壁报研究[3]展示了pemigatinib二线治疗中国晚期胆管癌人群中的II期研究结果。

本研究是一项II期、开放、单臂、多中心、评价pemigatinib在既往接受过至少一种系统性治疗失败、成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)基因融合或重排阳性的中国晚期胆管癌患者中的疗效和安全性的研究,为FIGHT-202研究(INCB 54828-202,NCT02924376)的国内桥接试验。
肝内胆管癌是第二常见的原发性肝癌,对于晚期肝内胆管癌患者而言,一线治疗优选方案是吉西他滨联合顺铂等,ORR为26%,中位OS约11.7个月,治疗效果有限。目前国内一线治疗失败的患者推荐积极症状控制+mFOLFOX方案进行治疗,中位OS仅为5-6个月,亟待可以提高患者生活质量和疗效的药物出现。
FGFR2基因易位形成融合基因是肝内胆管癌中最常见的FGFR变异。Pemigatinib是FGFR亚型1/2/3的强效选择性抑制剂,对于存在FGFR2融合或重排的患者,国外研究已证明其有效性和安全性。
截至2021年1月29日,第一部分为在中国人群中的PK研究,共纳入3例胆管癌受试者;第二部分共纳入31例FGFR2基因融合或重排阳性的胆管癌受试者,按照每3周一个治疗周期(服药两周,停药一周)口服9mg(第一部分)或13.5mg(第二部分)的pemigatinib,直到疾病进展、不可耐受的毒性或撤回知情同意书等。临床试验主要终点为研究第二部分纳入的31例受试者达到独立影像评估委员会(IRRC)依据RECIST v1.1标准评估的ORR。
研究结果显示,在研究第二部分30例疗效可评价人群中(1例受试者入组后因中心实验室发现FGFR基因变异丰度不符合入选标准而被排除出疗效可评价人群),15例患者达到IRRC确认的疾病缓解,主要终点指标ORR达到50%(95%CI:31.3%-68.7%)中位随访5.13个月时,12例患者仍处于病情缓解中,中位DOR尚未达到(95%CI:3.4-NR),中位PFS为6.3月(95%CI:4.9-NR)疾病控制率(DCR)为100%(95%CI:88.4%-100%)
此外,pemigatinib的安全性良好。安全性分析纳入所有34例患者,至数据截止日期,每例受试者均报告至少一项治疗相关不良事件(TRAE),其中最常发生的TRAE为高磷酸血症(73.5%)、口腔干燥(55.9%)和脱发(50.0%),≥3级的TRAE发生率为14.7%。试验期间未发生导致死亡和治疗终止的不良事件。
该研究结果提示,对于FGFR2基因融合或重排阳性的中国复发或转移性胆管癌患者,pemigatinib是一种高效且可耐受的二线治疗选择。
小结:
我国是消化道肿瘤高发国家,胃癌、食管癌和肝胆肿瘤发病均位居恶性肿瘤前列。

在2021年ESMO大会消化道肿瘤治疗专场总结讨论环节,来自纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)消化肿瘤治疗中心主任Yelena Y.Janjigian教授点评道:有关信迪利单抗的两项大型III期临床研究,整个研究的执行与结果令人印象深刻,奠定了信迪利单抗联合化疗在一线治疗的重要地位。
ORIENT-15的研究结果也会改变她在美国的临床实践,让她思考使用PD-1抑制剂联合顺铂+紫杉醇作为晚期食管鳞癌的一线标准治疗。
信迪利单抗联合化疗一线治疗晚期胃癌的ORIENT-16研究和一线治疗食管鳞癌的ORIENT-15研究均获得阳性结果,显著延长OS,为此类患者带来了新的标准一线治疗选择。

同时,pemigatinib作为首款胆管癌靶向药物,已在美国、欧洲和中国台湾获批上市,中国的上市申请已被国家药品监督管理局(NMPA)受理。本项中国晚期胆管癌人群中的II期研究,DCR高达100%,ORR达50%,且安全性良好,在不久的将来会为国内胆管癌患者的二线治疗提供新的方案。

参考资料:

[1]J.Xu,H.Jiang,Y.Pan,et al.Sintilimab plus chemotherapy(chemo)versus chemo as first-line treatment for advanced gastric or gastroesophageal junction(G/GEJ)adenocarcinoma(ORIENT-16):First results of a randomized,double-blind,phase III study.ESMO 2021,LBA53.

[2]L.Shen,Z.Lu,J.Wang,et al.Sintilimab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line therapy in patients with advanced or metastatic esophageal squamous cell cancer:First results of the phase III ORIENT-15 study.ESMO 2021,LBA52.

[3]G.Shi,X.Huang,T.Wen,et al.Efficacy and safety of pemigatinib in Chinese patients with unresectable,advanced/recurrent or metastatic intrahepatic cholangiocarcinoma with FGFR2 fusion or rearrangement that failed to prior systemic therapy.ESMO 2021,50P.

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