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李勇教授:重组人血管内皮抑制素联合治疗攻下壁垒,助力NSCLC患者长期生存

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李勇教授:重组人血管内皮抑制素联合治疗攻下壁垒,助力NSCLC患者长期生存


一文了解NSCLC联合治疗那些事!


非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌的85%,多数患者确诊时处于局部晚期或晚期,失去了根治性手术的机会,需要更有效的治疗方案。近年来免疫治疗、靶向治疗等手段快速发展,与原有的放疗、化疗等传统治疗手段有机结合,显著改善了患者预后。一部分NSCLC患者属于“热肿瘤”,对免疫治疗等新型治疗手段的应答较好,但也有很多患者肿瘤微环境呈现乏氧、免疫抑制的特点,会影响各种治疗手段的效果。因此改造肿瘤微环境对提升疗效、改善患者长期预后非常重要。抗血管生成药物的出现丰富了NSCLC患者的治疗手段,为了解重组人血管内皮抑制素在NSCLC联合治疗中的应用,医学界肿瘤频道邀请到了南昌大学第一附属医院的李勇教授为大家深入解析。

局部晚期NSCLC联合治疗方案涌现,为改善患者预后保驾护航
目前局部晚期和晚期NSCLC诊疗中,各种联合治疗方案出现。李勇教授分享道:“约有2/3的NSCLC患者在确诊时处于局部晚期或晚期,失去了根治性手术的机会,预后相对较差。对于这部分患者而言,化疗是标准治疗方案,近年来免疫治疗、靶向治疗等手段快速发展,与原有的放疗、化疗等传统治疗手段有机结合,显著改善了患者预后。同时,对于无驱动基因的患者而言,铂类化疗联合抗血管生成药物可以使患者显著获益。NP方案(长春瑞滨+顺铂/卡铂)联合重组人血管内皮抑制素无论是在鳞癌或腺癌患者中都可以使用,并且显著改善了患者的客观缓解率(ORR),患者单用化疗ORR仅为不到20%,联合了重组人血管内皮抑制素之后达到了35.4%,得到了显著的改善。中位总生存期(OS)也从9.9个月延长至将近15个月。

对于局部晚期的患者,如不可手术的ⅢA(N2)和ⅢB期的患者,根治性同步放化疗是此前的标准诊疗模式,但5年生存率仍仅20%左右,对于PS评分较差、肿瘤负荷较重的患者而言,同步放化疗的疗效存在一定的局限性,可能会引发肺炎、心脏损伤等不良反应。

而近年来,在同步放化疗后获得部分缓解(PR)或完全缓解(CR)的患者,采用免疫药物维持治疗可显著改善无进展生存期(PFS)和总生存期(OS),PACIFIC研究结果公布后,同步放化疗(CCRT)后序贯免疫维持治疗,成为了新的标准诊疗模式。综上所述,在近些年来,免疫治疗或抗血管生成药物治疗,为晚期或局部晚期的患者提供了更好的治疗选择,使不可根治性手术切除的患者获得了长期生存的可能性。”

抗血管生成药物改善肿瘤微环境,联合治疗发挥增效作用
重组人血管内皮抑制素是可靶向VEGF的抗血管生成药物,在国内已经长期用于NSCLC的治疗,其疗效和安全性得到了临床验证。李勇教授分享道:“抗血管生成药物并不是很新的概念,在上世纪七八十年代已经出现了肿瘤依赖新生血管形成的理论。已有大量研究显示,细胞生长需要新生血管维持,而血管内皮生长因子(VEGF)能够改变肿瘤微环境,促肿瘤新生血管形成,导致组织压力升高,从而在调节乏氧状态和免疫抑制中均起到重要作用[1-2]。靶向VEGF的抗血管生成类药物,有望使肿瘤血管正常化,改善肿瘤乏氧状态,从而在联合放疗、化疗、免疫治疗等手段使用时,发挥协同增效作用。”

“重组人血管内皮抑制素是一款内源性药物,毒副作用较小,而贝伐珠单抗联合同步放化疗一线用药的毒副作用较强,许多患者无法耐受,而仑伐替尼、舒尼替尼等小分子多靶点药物在作用于VEGF时容易产生脱靶效应,对于心肺功能的损害较大。而II期临床试验HELPER研究纳入了ⅢA~ⅢB期的不可手术切除的67例NSCLC患者,结果证明了重组人血管内皮抑制素+EP化疗(依托泊苷+顺铂)+调强放疗,ORR为76.1%,mPFS 13.3个月,mOS 34.7个月,1/2/3年OS率分别为82.1%、59.9%、47.7%;无局部复发生存期为27.1个月,1/2/3年的无局部复发生存率为72.7%、54.7%、49.9%[3],同时毒副反应可控。

2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会公布的一项大样本、真实世界研究,共纳入512例接受重组人血管内皮抑制素+含铂化疗治疗的患者,其中81.4%为一线治疗,数据显示重组人血管内皮抑制素+化疗方案治疗的ORR为34%,疾病控制率(DCR)为73%,中位无进展生存期(PFS)为8.2个月,这些疗效数据为重组人血管内皮抑制素+化疗方案在临床实践中的疗效提供了最新证据[4]

免疫治疗联合抗血管生成药物可显著延长患者OS
近年来,免疫治疗在转移性NSCLC患者中取得了不俗的成绩,使患者获得了长期生存的可能性。对此,李勇教授指出:“许多研究证实了在PD-L1表达阳性或者TMB较高的NSCLC患者中,免疫单药治疗可以使之得到更长的生存获益。在KEYNOTE-001研究中,这部分患者的5年OS率达到了30%以上,这表明,不可手术切除的患者可以通过免疫治疗成为潜在可治愈的患者,获得了将NSCLC变为慢性病的可能。VEGF在肿瘤进展的过程中扮演着极为重要的角色,在降低放化疗敏感度的同时,还可以作用于T细胞和DC细胞,导致患者的免疫功能受损。因此免疫治疗联合抗血管生成成为了后续我们探索的一大方向,目前也已经取得了初步的结果,例如IMpower150研究中,抗血管生成药物联合化疗和免疫治疗,显著延长了患者的OS。

2020年的中国临床肿瘤学会(CSCO)年会上公布的一项研究显示,信迪利单抗联合重组人血管内皮抑制素和化疗,在晚期驱动基因阴性的非鳞NSCLC患者中取得了良好的治疗效果,ORR高达72%,同时毒副作用也可耐受[5]。这也说明了免疫治疗联合抗血管生成药物以及化疗的组和可以进一步改善免疫治疗的疗效。”

未来可期,展望重组人血管内皮抑制素探索之路
对于重组人血管内皮抑制素未来的探索方向,李勇教授分享道:“重组人血管内皮抑制素在NSCLC领域已经取得了良好的结果,未来在小细胞肺癌(SCLC)中是否能够取得同样的疗效,这是我们未来可以探索的方向。我也非常期待重组人血管内皮抑制素联合EP方案和PD-L1抑制剂在广泛期的SCLC患者中是否可以进一步改善疗效。此外,对于一线未使用免疫治疗药物的晚期NSCLC患者,二线治疗是否可以选择PD-1抑制剂联合重组人血管内皮抑制素进行治疗?在局限期的SCLC患者中,目前的标准治疗方案为同步放化疗,但是目前仅有20%-25%左右的患者获得长期的生存。毫无疑问,这个数值仍然有很大的进步空间。那么联合重组人血管内皮抑制素是否能够进一步改善患者的生存?值得我们进一步探索。”
专家简介

李勇教授:重组人血管内皮抑制素联合治疗攻下壁垒,助力NSCLC患者长期生存

李勇 教授
南昌大学第一附属医院肿瘤科科副主任(主持工作)、主任医师、博士、博士研究生导师
中国老年肿瘤学会执委
中国医师协会中西医肿瘤分会委员
CSCO肿瘤营养与支持治疗学会委员
CSCO肿瘤标记物委员会常委
中国抗癌协会肿瘤免疫营养学组委员
卫健委2030肺癌规范化诊疗专家组顾问
国家卫健委精准医疗远程会诊专家委员会委员
中国医药教育协会肿瘤化疗专业委员会委员
江西省抗癌协会淋巴瘤委员会副主任委员
江西整合医学会肺癌专委会副主任委员
《肿瘤代谢与营养电子杂志》编委
《药品评价》《南昌大学学报》审稿专家
参考文献:
[1]Peng Q, Li M, Wang Z, et al. Polarization of tumor-associated macrophage is associated with tumor vascular normalization by endostatin[J]. Thoracic Cancer, 2013, 4(3):295-305.
[2] Liu X, Nie W, Xie Q, et al. Endostatin reverses immunosuppression of the tumor microenvironment in lung carcinoma[J]. Oncology Letters, 2018, 15(2):1874-1880.
[3] Zhai Y, Ma H, Hui Z, et al. HELPER study: a phase II trial of continuous infusion of endostar combined with concurrent etoposide plus cisplatin and radiotherapy for treatment of unresectable stage III non-small-cell lung cancer[J]. Radiotherapy and Oncology, 2019, 131: 27-34.
[4]Jiang W, Sun W, Li W, et al. Platinum-based chemotherapy combined with endostar in the treatment of advanced NSCLC: A real world study [J]. Journal of Clinical Oncology, 2021, 39(15_suppl): e21033.
[5]重组人血管内皮抑制素与化疗联合,加或不加PD-1单抗一线治疗驱动基因突变阴性晚期非鳞状非小细胞肺癌对照临床研究(Empower研究)阶段性结果报告. 2020 CSCO, 摘要号:7557.
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