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2021 CSCO前瞻 | 中国胃癌一线挺进免疫时代,经典回“胃”继往开来

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2021 CSCO前瞻 | 中国胃癌一线挺进免疫时代,经典回“胃”继往开来

8月底,基于里程碑式的III期临床研究CheckMate -649,中国国家药品监督管理局(NMPA)批准欧狄沃®(纳武利尤单抗注射液)联合含氟尿嘧啶和铂类药物化疗用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者。以PD-1抑制剂为基础的免疫联合疗法,终于首度在中国获批胃癌一线适应症!

在此次中国胃癌一线治疗正式步入免疫时代的同时,我们也即将迎来2021年CSCO年会的召开。本次大会将于线上举行,CheckMate -649研究的中国主要研究者,北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授预计将在9月27日上午11:45-12:00,于大会的线上会议室3以口头报告形式对这一经典研究的中国人群数据进行深度盘点和解读,并分享一线免疫治疗对于中国胃癌诊疗格局的意义和深远影响,敬请关注!

“胃”冕一线,

CheckMate-649研究OS/PFS双终点阳性!

晚期胃癌患者往往由于消瘦和营养不良,造成治疗耐受性下降,因此一线治疗是其取得更好疗效的最佳机会。既往,化疗是不可切除的晚期胃癌标准的一线治疗,但胃癌的化疗已逐步遇到瓶颈,患者的中位总生存期(OS)难以突破1年1。过去10年里,晚期胃癌的治疗研究进展十分缓慢,此前仅有曲妥珠单抗联合化疗在HER2阳性患者中取得了OS获益,但HER2阳性胃癌在中国患者中的比例仅为12-13%2

在这一背景下,CheckMate -649研究3是近十年来胃癌一线治疗领域取得的首个重大突破,也是免疫疗法在这一领域取得的首个成功——纳武利尤单抗联合化疗较单纯化疗实现了总生存期(OS)与无进展生存期(PFS)的双重获益。

研究设计:规模最大,中国人群数量可观

CheckMate -649是目前规模最大的上消化道肿瘤领域的前瞻性III期研究,共有29个国家和地区的175所研究中心参与,超过2000名患者入组,大样本量人群囊括了东西方各种胃癌类型和分子分型,减少了胃癌高度异质性对研究结果的影响。考虑到中国是胃癌的高发国家,CheckMate -649研究纳入了208名中国胃癌及胃食管连接部癌患者,随机分配至纳武利尤单抗联合化疗组或单纯化疗组,其数量占比在所有国家中居首位

全球人群结果:纳武利尤单抗联合化疗生存获益显著,且不受PD-L1表达水平限制

2020年ESMO年会上,公布了CheckMate -649研究中纳武利尤单抗联合化疗组对比单纯化疗组的全球人群数据。

OS方面,无论患者PD-L1 CPS表达如何,纳武利尤单抗联合化疗一线治疗,都可以为晚期胃癌患者带来兼具统计学意义和临床意义的OS改善:

  • 在PD-L1 CPS ≥ 5的患者、CPS ≥ 1的患者中、所有随机人群中,免疫+化疗组的中位OS依次为14.4、14.0、13.8个月(化疗组分别为11.1、11.3、11.6个月),死亡风险分别下降29%、23%、20%。

PFS方面,在PD-L1 CPS ≥ 5的患者中,免疫联合化疗组中位PFS显著延长,降低了32%的疾病进展或死亡风险(中位PFS:7.7 vs 6.0个月;HR 0.68);在PD-L1 CPS ≥ 1和所有随机人群中,免疫联合化疗对比单纯化疗同样展现了PFS获益的趋势。

中国亚组:纳武利尤单抗联合化疗患者疾病进展、死亡风险大幅下降,获益趋势更佳

2021年AACR年会上,CheckMate -649研究中预设的中国亚组数据进一步公布,这也是首个和迄今唯一的来自胃癌一线免疫治疗III期研究的中国亚组结果。本次分析共纳入208例中国患者,与全球人群相比,中国患者接受纳武利尤单抗联合化疗的获益结果一致。

OS方面,全人群的中位OS数值均大幅延长,死亡风险降低幅度对比全球更大(图1):

  • 在所有随机人群中,两组的中位OS分别为14.3 vs 10.3个月,死亡风险降低了39%,OS提升了4.0个月;

  • 在PD-L1 CPS ≥ 1的患者中,两组的中位OS分别为14.3 vs 9.9个月,死亡风险降低了38%,OS提升了4.4个月;

  • 在PD-L1 CPS ≥ 5的患者中,两组的中位OS分别为15.5 vs 9.6个月,死亡风险降低了46%,OS提升了近6个月

PFS方面,同样是所有人群都获得了具有临床意义的PFS改善,疾病进展或死亡风险降低43%(图1);尤其在PD-L1 CPS ≥ 5的患者中,纳武利尤单抗联合化疗组的中位PFS是单纯化疗组的近2倍,降低了48%的疾病进展或死亡风险(中位PFS:8.5 vs 4.3个月; HR 0.52)。

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图1:所有随机人群的OS、PFS(中国亚组)

缓解情况方面,中国患者接受免疫+化疗的客观缓解率(ORR,59% vs. 41%,其中CPS≥5人群为68% vs. 48%)和中位缓解持续时间(DoR,12.2个月 vs. 5.6个月)对比化疗也观察到了具有临床意义的改善。

综上,CheckMate -649研究结果显示,不论是全球人群还是中国亚组、不论患者PD-L1表达水平如何,纳武利尤单抗联合化疗均带来了OS和PFS的双重改善,以及具有临床意义的多重获益,且中国患者获益趋势更显著。凭借CheckMate -649的结果,中国CSCO和美国NCCN均已将纳武利尤单抗联合化疗方案纳入新版胃癌诊疗指南,一致推荐其用于不可手术的晚期或转移性胃癌的一线治疗。


上消化道一线“全覆盖”,打造治疗新标杆

以胃癌与食管癌为代表的上消化道肿瘤是中国高发的“特色”癌种,且创新治疗的进展也远较其他主要实体肿瘤缓慢。所幸,近年来以纳武利尤单抗为基础的疗法在上消化道领域的进展迎来“井喷”,除了CheckMate -649外,近年来已陆续收获了多项重量级III期研究成果,有望引领这一难治疾病领域整体步入免疫时代。

在同为中国人群高发癌症的食管癌领域,CheckMate -648研究4评估了以纳武利尤单抗为基础的联合疗法一线治疗晚期食管鳞癌的疗效和安全性。结果显示,以纳武利尤单抗为基础的两种联合疗法(纳武利尤单抗+化疗、纳武利尤单抗+伊匹木单抗)一线治疗晚期食管鳞癌,对比单纯化疗均可取得显著OS获益,且无论患者PD-L1表达水平(图2);这也是 “无化疗”方案首次在食管癌一线治疗III期研究中取得突破。基于CheckMate -649与CheckMate -648两项研究的成功,纳武利尤单抗成为了首个且目前唯一被证实一线治疗各种组织学分型(鳞癌、腺癌)与肿瘤部位(胃、食管、胃食管连接部)的上消化道肿瘤,均可带来显著OS获益的PD-1抑制剂。

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图2:CheckMate -648研究中所有随机人群的OS(O+化疗 vs 化疗;O+Y vs 化疗)

而在更早期消化道癌症的治疗领域,如早期/可手术的消化道肿瘤围手术期治疗方面,III期研究 CheckMate -5775在接受过新辅助放化疗序贯手术后仍有病理学残留的食管癌和胃食管连接部癌患者中评估了纳武利尤单抗用于辅助治疗的疗效和安全性。结果显示,与安慰剂组相比,纳武利尤单抗辅助治疗组的无病生存期(DFS)延长了一倍(图3),降低31%的疾病复发或死亡风险(中位DFS:22.4 vs 11.0个月; HR 0.69)。该研究首次在这类患者中观察到免疫疗法用于辅助治疗的价值。今年5月,纳武利尤单抗已获FDA批准,成为全球首个食管癌辅助免疫疗法。

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图3:CheckMate -577研究中患者的DFS

综上,以CheckMate -649/648/577为代表的III期研究成果实现了上消化道癌症患者临床获益的一次次跨越,也为未来的探索打开了全新的局面。在此次中国晚期胃癌一线治疗正式跨入免疫时代之际,我们也期待今年CSCO年会上沈琳教授的解读能为广大中国临床医生带来更多有益的指引和启发,进一步推动中国上消化道癌症诊疗的全面发展。

参考文献:

1. Bang Y J, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial[J]. The Lancet, 2010, 376(9742): 687-697.

2. Kohei Shitara, Eishi Baba, Kazumasa Fujitani ,et al. Discovery and development of trastuzumab deruxtecan and safety management for patients with HER2‑positive gastric cancer[J]. Gastric Cancer. 2021; 24(4): 780–789.

3. Yelena Y Janjigian , Kohei Shitara , Markus Moehler,et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastrooesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet. 2021 Jul 3;398(10294):27-40.

4. Ian Chau,Yui chiro Doki,Jaffer A. Ajani,et al.Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) or NIVO plus chemotherapy (chemo) versus chemo as first-line (1L) treatment for advanced esophageal squamous cell carcinoma (ESCC): First results of the CheckMate 648 study[J]. Journal of Clinical Oncology 39(18_suppl):LBA4001-LBA4001.

5. Ronan J. Kelly, Jaffer A. Ajani, Jaroslaw Kuzdzal, et al. Adjuvant Nivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer[J]. N Engl J Med 2021; 384:1191-1203.

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