爱硒健康,提供乳腺癌、肺癌等癌症康复前期预防及后期癌症康复计划

邵志敏教授:新一代ADC药物使HER2阳性乳腺癌治疗进入新阶段

转发文章到朋友圈,扫描二维码或微信623296388,截屏给硒教授,赠癌症食疗电子书

*仅供医学专业人士阅读参考

“医学界”特此邀请复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授,解析DESTINY-Breast03在HER2乳腺癌诊治的意义和未来展望。

如果此后回顾乳腺癌治疗领域最令人瞩目和惊艳的临床研究,DESTINY-Breast03可能会是乳腺癌治疗历史上的重要转折之一。在刚结束的ESMO2021中,因大幅提升的疗效,潜在为乳腺癌治疗现状带来的改变,该研究受到极大关注,成为本届ESMO年会最耀眼的LBA。DB03在带来划时代疗效的同时,对新一代ADC药物DS8201在HER2乳腺癌全病程治疗的开发上都具有重大意义。

HER2——改变乳腺癌患者命运的科学传奇

1987年,美国UCLA医学院Dennis Slamon教授和基因泰克公司分子生物学研究部门Axel Ullrrich博士等人在Science报道HER2基因扩增与乳腺癌预后的相关性,发现HER2基因扩增的患者具有更高的肿瘤复发风险和更差的生存预后,从此逐渐揭示HER2基因的扩增和高表达是这部分患者乳腺癌发生发展的驱动因素,奠定HER2阳性乳腺癌分型而治的基础。

 
1989年,Axel Ullrrich和基因泰克其他研发人员Michael Shepard等人报道抗HER2(p185HER2)单抗4D5在体外试验中对HER2基因扩增乳腺癌细胞有抑制作用,并且可以增加这些细胞对肿瘤坏死因子的敏感性。随后Ullrrich和Shepard对4D5进行人源化改造,从而研发出今天如雷贯耳的曲妥珠单抗,开启HER2靶向治疗时代。

图1. 2019年拉斯克临床医学研究奖获得者,三位研究曲妥珠单抗治疗乳腺癌的科学家


在曲妥珠单抗出现之前,乳腺癌患者如果检测出HER2基因扩增或高表达,意味着肿瘤侵袭性将会更强,更容易发生肿瘤转移和复发,治疗的预后也更差。随着抗HER2治疗靶向药物的出现,HER2阳性乳腺癌治疗发生翻天覆地的变化,HER2阳性成为有针对性有效治疗手段的标志,相应的患者生存也得到极大的改善。抗HER2治疗改变了患者的命运,也改变了这一类疾病的进程。

图2. 抗HER2治疗的出现,显著改善HER2阳性乳腺癌的预后


随着对HER2阳性乳腺癌的进一步研究和认识,以及相应药物开发技术的成熟,在曲妥珠单抗之后又陆续开发出多款抗HER2治疗的靶向药物,这些药物的组合排布为临床治疗提供了非常有效的方案。
图3. 不断革新的抗HER2治疗药物,从化疗时代到单抗、TKI和ADC药物时代

乳腺癌诊治一直是实体瘤治疗中创新的先锋,从第一个实体瘤治疗的单抗到后续的TKI,再到如今靶向HER2的ADC药物,无不如此。尽管早期的抗HER2治疗药物提供了非常有效的治疗方案,但并非能够完全治愈,乳腺癌依旧有很多未满足的治疗需求,如原发耐药的存在、继发耐药的发生以及晚期乳腺癌不可治愈的现实。因此抗HER2治疗在不断的更新,当下最受关注的莫过于靶向HER2的ADC药物。

DESTINY-Breast03再续传奇,HER2阳性乳腺癌治疗进入真正的ADC时代

2019年SABCS年会和新英格兰医学杂志同步发布了DESTINY-Breast01的研究数据,受到乳腺癌领域专家的广泛关注,并且很快FDA就批准了相关药物的上市,即DS8201(又称T-DXd,商品名Enhertu)。DB01研究中,DS8201在中位治疗6线的晚期乳腺癌患者中,依旧取得62%的客观缓解率、19.4个月的中位PFS和31.3个月的中位OS。
图4. DESTINY-Breast01研究中,DS8201显示出惊人的ORR、PFS和OS

实际上,DS8201出现之前,早在2012年就有anti-HER2 ADC药物在乳腺癌领域取得临床研究的成功,并因此在2013年获得FDA批准成为首个获批用于实体瘤治疗的ADC药物,这就是T-DM1。

 
在ELIMIA研究中,T-DM1相比拉帕替尼+卡培他滨,用于曲妥珠单抗经治的晚期乳腺癌,PFS获得明显延长,两组PFS分别为9.6 vs. 6.4个月,并且OS也延长4个月(29.9 vs. 25.9)。T-DM1因此成为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的全球标准方案。
图5. ELIMIA研究显示,T-DM1 vs 拉帕替尼+卡培他滨 显著延长PFS和OS

基于DB01和ELIMIA,DS8201作为新一代的ADC药物,需要证实其与现有标准治疗相比的疗效优势,DESTINY-Breast03研究因此而来。DB03研究是在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中,比较DS8201与T-DM1的疗效和安全性,这是目前全球范围内唯一在晚期二线头对头比较T-DM1取得成功的III期临床。

结果显示,DS8201相比T-DM1,降低疾病进展或死亡风险达72%,1年PFS率分别为75.8%和34.1%,T-DM1组的中位PFS为6.8个月,而DS8201组在随访16个月后中位PFS还没有达到。DS8201显示出压倒性的疗效优势,这是多年来没有见到过的疗效提升。

图6. DESTINY-Breast03,DS8201相比T-DM1,降低复发或死亡风险72%,PFS大幅提升

不仅如此,DB03研究的次要终点显示,DS8201相比T-DM1显示出明显的OS获益趋势,12个月OS率分别为94.1%和85.9%。DS8201组高度有效,ORR达到79.7%,高达16.1%的患者获得肿瘤完全缓解(CR),在THP(双靶联合化疗)一线治疗中也仅有5%的患者可以达到CR。这些数据意味着DS8201可能带来显著的生存获益,部分患者可以获得长期的疾病控制。

图7. DESTINY-Breast03,DS8201具有OS获益趋势,ORR近80%,CR达16.1%

可以看出,作为新一代ADC药物,DS8201在药物设计上经过多方面的优化之后,疗效显著优于上一代ADC药物,并将取代T-DM1成为新的晚期二线标准治疗。

 
另一方面,尽管T-DM1在晚期二线和早期强化辅助治疗方面取得成功,但在晚期一线和早期辅助治疗与HP双靶的头对头研究中均未显示出优效性,因此T-DM1并未使ADC药物成为乳腺癌治疗的主流药物。在此基础上,DS8201将有机会使乳腺癌治疗进入真正的ADC时代。

DESTINY-Breast03是DS8201的一个起点,早期治愈仍然大有可为

众所周知,随着大家对乳腺癌早筛的重视和努力,现在大约90%的患者在诊断时是早期乳腺癌,而早期乳腺癌的治疗目标是治愈。在手术等局部治疗和抗HER2治疗等系统治疗的不断发展之下,HER2阳性早期乳腺癌的治愈率较高,大约70%-80%的患者可以获得治愈。

 
对于复发高风险的患者,如何进一步降低复发风险,在有治愈机会的情况下,尽可能的提升治愈率,是当下早期乳腺癌的主要研究方向之一。DS8201则是在这类人群中进行早期乳腺癌的布局。

对于肿瘤负荷较大、淋巴结有转移等患者,在术前接受新辅助治疗,使肿瘤缩小从而提高手术完全切除的机会,是早期乳腺癌提高治愈率的策略之一。DESTINY-Breast11研究即是在这类场景中对比DS8201和DS8201序贯THP以及ddAC序贯THP的新辅助治疗的III期临床,主要终点为pCR,次要终点包括3年DFS、OS等。

图8. DESTINY-Breast11, DS8201用于早期高危HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗

另一项DS8201在早期乳腺癌的研究是对比T-DM1,用于HER2阳性乳腺癌高复发风险患者在接受新辅助治疗后未达到pCR的情况下进行的强化辅助治疗,主要终点为研究者评估的iDFS。
图9. DESTINY-Breast05, DS8201用于新辅助治疗non-pCR的HER2阳性乳腺癌辅助治疗

希望DS8201在这些早期乳腺癌的研究中也能表现出突破性的疗效,从而提高HER2阳性乳腺癌的治愈率,进一步重新定义HER2阳性乳腺癌标准治疗。

DESTINY-Breast03后的下一个突破,拓展HER2低表达乳腺癌的个体化精准治疗


HER2阳性的标准来自于对曲妥珠单抗是否有效,逐渐发展为以IHC 3+和IHC2+且ISH+为标准的HER2阳性判断准则。IHC1+和IHC2+且ISH-(即HER2低表达)的患者其实也有HER2表达,只是表达量没有那么高,既往研究中发现传统的抗HER2治疗在这部分人群中基本无效,因此作为HER2阴性进行治疗。越来越多的相关研究发现,HER2低表达乳腺癌在疾病生物学特征、对药物治疗的反应和预后等方面均表现出与HER2纯阴性乳腺癌的不同;

尤其是DS8201在其I期研究中显示出对HER2低表达人群的有效性,让临床专家重新开始关注这一患者人群,可能成为新的乳腺癌分子分型。针对HER2低表达乳腺癌,DS8201目前有两项进行中的III期临床值得关注,如若取得成功,将是乳腺癌治疗的又一突破。

图10. DS-8201-A-J101研究,DS8201在中位7线的HER2低表达患者中显示出疗效,ORR 37%,mPFS 11.1个月

DESTINY-Breast04是探索DS8201在转移阶段接受过≥1线化疗的HER2低表达乳腺癌中与研究者选择的化疗相比的疗效和安全性的III期临床研究。主要研究终点为独立盲审委员会评估的PFS。


图11. DESTINY-Breast04试验设计

DESTINY-Breast06是接受过两线内分泌治疗的HER2低表达乳腺癌,比较DS8201与研究者选择的化疗相比的疗效和安全性。主要研究终点为独立盲审委员会评估的HR+/HER2低表达人群的PFS,次要终点包括OS和ITT人群的PFS、OS和ORR等。


图12. DESTINY-Breast06实验设计

DESTINY-Breast03作为DS8201的第一项III期临床研究,显示出革命性的疗效,这不仅重新定义了HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的标准,而且预示着在HER2阳性晚期一线和早期乳腺癌的相关研究都有可能超越现有标准治疗;另一方面,HER2低表达人群的拓展,可能将为HER2低表达人群提供一种个体化的精准治疗方案。从这些角度来看,DESTINY-Breast03的成功,意味着HER2乳腺癌治疗探索进入了一个崭新的阶段。


专家简介

邵志敏 教授
  • 首批教育部长江学者特聘教授,国家杰青,复旦特聘教授

  • 复旦大学肿瘤研究所所长、乳腺癌研究所所长

  • 大外科主任兼乳腺外科主任

  • 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主委,

  • 中国抗癌协会靶向治疗专业委员会主任

  • 中国临床肿瘤学会(CSCO)理事、中华医学会肿瘤学分会副主任委员

  • 中国医师协会临床精准医疗专业委员会乳腺癌专业委员会主委

  • 上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主委

  • 上海市医学会肿瘤专科委员会名誉主委

*此文仅用于向医学人士提供科学信息,不代表本平台观点

加硒教授微信:623296388,送食疗电子书,任选一本

本文来自互联网,若有版权问题,请联系编辑及时删除。癌症康复-广东爱硒健康管理有限公司官网 » 邵志敏教授:新一代ADC药物使HER2阳性乳腺癌治疗进入新阶段

分享到:更多 ()

评论 抢沙发

  • 昵称 (必填)
  • 邮箱 (必填)
  • 网址

提供乳腺癌、肺癌等癌症康复前期预防及后期癌症康复计划

联系我们硒教授微信:623296388