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火线增援,快速止痛:地舒单抗加入二线治疗,有效缓解前列腺癌骨转移患者的疼痛

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*仅供医学专业人士阅读参考

即使在二线治疗中才参战,地舒单抗仍能有效助力前列腺癌骨转移患者的疼痛缓解。

我国前列腺癌患者多数确诊时已存在远处转移,而全身多处骨转移是最常见的情况之一,患者可能存在明显骨痛症状,骨转移灶导致的骨相关事件(SREs)可能严重影响患者生活质量,因此需及时启动骨保护治疗。既往中国患者可选择的骨保护药物主要是双磷酸盐,但地舒单抗的上市为患者提供了全新的治疗选择,临床实践中已观察到许多获益显著的病例。

本病例由吉林大学中日联谊医院丛丹教授提供,该病例患者由于骨痛症状持续不缓解,在二线治疗调整方案后开始使用地舒单抗,此后患者疼痛症状快速改善。

病史简介

一般情况——初诊时即骨痛严重


患者男,59岁,因“会阴部胀痛、骶骨疼痛3个月,加重半个月”入院。
现病史:患者诉3个月前(2019-05)出现会阴部胀痛、骶骨疼痛,伴右下肢放射性疼痛,伴尿频、尿急,无尿痛、排尿困难,无腰痛,无肉眼血尿,行泌尿系彩超提示前列腺增生,口服对症药物后不缓解。半个月前上述症状逐渐加重,伴腰部疼痛,蹲起时加重,遂就诊于泌尿外科,经直肠彩超提示前列腺腺占位,前列腺特异抗原(PSA)>100 ng/mL,于2019-08-22以“前列腺肿瘤”收住入院。

疼痛程度评估:NRS(疼痛数字评分法)评分6分。
专科查体:肛门指诊肛门括约肌收缩有力,前列腺约6.0*5.0cm大小,质地硬,表面欠光滑,未触及硬结,无压痛,中央沟消失,退出指套无染血。
辅助检查——确诊前列腺癌并多发骨转移
实验室检查:总前列腺特异性抗原(TPSA) >100 ng/mL,碱性磷酸酶(ALP):107.68 IU/L。
经直肠前列腺彩超:前列腺大小约5.6×4.5×6.0cm,前列腺边界不清,形态不规则,内部可见明显不规则回声反射,内腺明显增生,中叶突入膀胱(约1.3cm,边界不清),精囊腺未见明显异常。
全身骨显像:胸部、脊柱、骨盆骨及四肢骨骨盐代谢异常活跃,骨质密度不均匀,考虑为多发骨转移所致可能性大。

盆腔-前列腺MR平扫+弥散:前列腺改变,考虑前列腺恶性肿瘤并精囊腺及盆腔内侵犯可能性大;膀胱右侧壁及膀胱颈部改变,考虑膀胱肿瘤并盆腔内侵犯可能性大;盆腔内、双侧髂血管走行区、直肠系膜区多发淋巴结转移瘤可能性大;骶骨及骨盆诸骨质内改变,考虑多发骨转移瘤。

图1 患者盆腔-前列腺MR检查结果,提示前列腺癌恶性肿瘤

前列腺穿刺病理(2019-8-27):(前列腺6点穿刺)1至5点为前列腺腺癌;Gleason评分:4+4=8分;分级分组:4;癌组织分别占50%、70%、60%、10%及50%;6点见少许纤维、脉管及黏膜鳞状上皮组织。
初步诊断:前列腺癌[cT4N1M1b,IVB期,国际泌尿病理协会(ISUP)4级,高危型]

治疗经过
火线增援——地舒单抗加入二线治疗,有效缓解患者疼痛

  • 第一阶段(2019.08.28-2020.06.11)

2019年8月28日起,予患者戈舍瑞林3.6mg皮下注射+比卡鲁胺片50mg QD+唑来膦酸5mg IV drip,每28天为一个治疗周期,共10周期;治疗9.5个月(2020-06-11)时患者复查,前列腺MR平扫+弥散提示前列腺病变及周围侵犯情况明显变小、减轻,但复查全身骨显像提示与前次(2019-08-22)相比病灶数量增多,部分病灶面积较前增大;患者自觉近两个月(2020年4月开始)骨痛加重,NRS评分达7分,需口服双氯芬酸控制。
  • 第二阶段(2020.06.12-2020.10.30)

2020年6月12日起,患者治疗方案调整为雄激素剥夺疗法(ADT)+阿比特龙+双磷酸盐,即戈舍瑞林3.6mg皮下注射+阿比特龙1000mg QD+泼尼松5mg BID+唑来膦酸5mg IV drip,仍以28天为一个治疗周期,但治疗3周期后患者诉疼痛持续不缓解,遂于2020年9月4日起将方案中的唑来膦酸换为每28天皮下注射一次120mg地舒单抗。

调整方案后患者NRS评分由7分降至3分,ALP水平由96.67 IU/L降至71.83 IU/L,但2020-11-22复查患者前列腺MR平扫+弥散,见新增双侧股骨头转移瘤,因此再度调整患者治疗方案。
  • 第三阶段(2020.11.22-2021.2.11)

因患者新增双侧股骨头转移瘤,治疗方案调整为ADT+阿比特龙+多西他赛+地舒单抗,即在第二阶段方案基础上,加用多西他赛130mg IV drip,每21天为一个化疗周期,至2021年2月11日共治疗5个周期。

患者治疗期间复查前列腺MRI、胸部CT未见明显改变,NRS评分仍维持为3分,ALP水平有小幅波动,TPSA在一过性升至240 ng/mL后再度下降,维持在第二阶段治疗的约100 ng/mL,遂于5个周期后暂停治疗(2021年2月11日)。但此后患者出现病情复发,2021年3月10日时复查TPSA已升至305.53ng/mL,治疗遂进入第四阶段。

图2 2021.1.11患者复查前列腺MR平扫情况

  • 第四阶段(2021.3.6-2021.4.21)

第四阶段治疗方案为ADT+阿比特龙+地舒单抗+多西他赛+卡铂(600mg, AUC=5),但治疗2周期后患者TPSA仍未改善,末次复查时为377.11 ng/mL,评估疗效不理想。
  • 第五阶段(2021.5.11至今)

基于此前血液样本的基因检测结果(2021.1.17)中,ATM c.3393+1>A丰度8.20%,提示患者可能对PARP抑制剂治疗敏感,第五阶段治疗方案调整为ADT+奥拉帕利(300mg BID),目前患者仍在持续治疗并随访,截至第四阶段的TPSA水平变化趋势如下图所示:
图3 患者治疗期间的TPSA水平变化(截至2021.4.23)
自地舒单抗加入治疗方案后,患者报告的不良事件有一过性轻度乏力、关节肌肉疼痛,未报告低钙血症、下颌骨坏死、急性肾损伤,提示地舒单抗治疗可耐受,整体安全性可控。
病例总结与思考
本例患者确诊时已存在胸部、脊柱、骨盆骨及四肢骨多发骨转移,一线治疗的传统抗雄激素联合方案效果有限,患者骨转移灶较治疗前增多、增大,且骨痛症状出现加重,加入唑来膦酸仍不能有效缓解症状,因此为减轻疼痛并降低骨相关事件风险,二线治疗中调整用药,将唑来膦酸替换为地舒单抗治疗。
使用地舒单抗治疗后,患者骨痛程度迅速下降并得到维持,且仅报告程度轻微的副作用,符合此前两项临床III期研究中,地舒单抗用于晚期伴骨转移前列腺癌患者的疗效和安全性[1-2],提示地舒单抗对缓解前列腺癌骨转移患者骨痛的明显效果。

病例提供医生信息

丛丹 教授

吉林大学中日联谊医院肿瘤血液科

主治医师、医学博士

吉林省健康管理学会血液学分会委员

发表肿瘤及血液病相关SCI文章多篇

参与国家自然科学基金项目、省级课题多项

专家点评
乳腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌等常见癌症均多见骨转移,患者常报告骨痛症状,还可能出现病理性骨折,骨手术和/或骨放疗、脊髓压迫等SREs,从而严重影响日常生活功能和生活质量[3]。既往我国最常用的骨保护药物为唑来膦酸等双磷酸盐药物,但经唑来膦酸治疗后患者仍存在SRE风险,且可能出现肾功能损伤等副作用,使用有其局限性。
作为核因子κB受体活化因子配体(RANKL)的全人源化单克隆抗体,地舒单抗可通过干扰RANK/RANKL的结合,阻止RANKL活化破骨细胞表面的RANK,抑制破骨细胞活化与发展,减少骨吸收。在多项随机对照III期研究中,地舒单抗体现了较唑来膦酸更好的疗效和安全性[4]

 
其中对于前列腺癌患者(去势抵抗性),地舒单抗治疗患者出现SREs的中位时间为20.7个月,显著优于唑来膦酸组(17.1个月,HR=0.82,P=0.008)[1]
2021年中国临床肿瘤学会(CSCO)前列腺癌诊疗指南的更新中,将地舒单抗用于转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)预防SREs的推荐级别由II类提升至I类,成为优选治疗方案。本例患者在二线治疗才开始使用地舒单抗,而骨痛症状随即得到迅速、显著缓解,体现了地舒单抗对缓解骨痛的确切效果。

点评专家信息

孙步彤 教授

吉林大学中日联谊医院肿瘤血液科

医学博士、教授、主任医师、医学博士、硕士生导师

中国胸部肿瘤研究协作组肺癌联盟东北区域成员

中国初级卫生保健基金会肺癌专业委员会委员

北京医学奖励基金会脑转移瘤专家委员会委员

吉林省抗癌协会肿瘤精准医学及药物治疗专业委员会常务委员

吉林省老年学会老年肿瘤专业委员会常务委员

吉林省生命关怀协会理事 肿瘤心理治疗专业委员会 常务委员

吉林省抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员

中国北方淋巴瘤协作组常务委员

吉林省健康管理学会理事

吉林省健康管理学会临床肿瘤学专业委员会常务委员

吉林省数字医学学会骨与软组织专业委员会副主任委

吉林省研究型医院学会 委员

《中国实验诊断学杂志》编委

参考文献:
[1].Fizazi K, Carducci M, Smith M, et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised,double-blind study[J]. The Lancet, 2011, 377(9768): 813-822.
[2].Smith M R, Saad F,Coleman R, et al. Denosumab and bone-metastasis-free survival in men with castration-resistant prostate cancer: results of a phase 3, randomised, placebo-controlled trial[J]. The Lancet, 2012, 379(9810): 39-46.
[3].Weinfurt K P, Li Y, Castel L D, et al. The significance of skeletal-related events for the health-related quality of life of patients with metastatic prostate cancer[J]. Annals of Oncology, 2005, 16(4): 579-584.
[4].Lipton A, FizaziK, Stopeck A T, et al. Superiority of denosumab to zoledronic acid for prevention of skeletal-related events: a combined analysis of 3 pivotal, randomised, phase 3 trials[J]. European Journal of Cancer, 2012, 48(16):3082-3092.

*此文仅用于向医学人士提供科学信息,不代表本平台观点

 

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