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「WCLC2021」周清教授:EGFR Exon20ins NSCLC再聚焦,首次发布Amivantamab新治疗领域新突破

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*仅供医学专业人士阅读参考

各国专家聚焦EGFR Exon20ins NSCLC诊疗,强生首次发布Amivantamab单药治疗c-MET及联合化疗治疗EGFRm+新数据!

近年来,肺癌发病率持续升高,2020年我国肺癌发病率和死亡率均持续增高,其中NSCLC是肺癌中最常见的病理类型,约占肺癌总患病人数的80%-85%[1]。随着分子诊疗水平不断提高,靶向药物在肺癌治疗中扮演着越来越重要的角色。

本届世界肺癌大会于2021年9月8日至14日以线上会议的形式举行。会上众多NSCLC靶向治疗相关重磅研究发表。本次“医学界”特邀肺癌治疗领域著名专家,广东省人民医院肿瘤医院院长周清教授,为我们带来2021 WCLC 非小细胞肺癌诊疗相关进展的见解与思考。

近年来随着分子检测技术的进步,肺癌驱动基因逐渐被更全面地认识和了解,越来越多发生频率较低的肺癌驱动基因突变受到广泛关注。目前,携带肺癌罕见基因突变患者的治疗方法、药物可及性及现有药物的治疗效果均远差于常见基因突变患者。


EGFR Exon20ins是NSCLC的一种罕见突变,约占所有NSCLC的2.1%。在中国,EGFR Exon20ins发生率约占所有NSCLC的2.3%。而现有的EGFR-TKI、化疗和免疫疗法对于携带EGFR Exon20ins的NSCLC患者临床获益有限。患者饱受疾病困扰,具有迫切的临床治疗需求。本次WCLC大会在EGFR Exon20ins诊疗领域也发布了多项令人鼓舞的研究新进展。


EGFR Exon20ins分子检测——组织活检还是ctDNA检测?

准确诊断和识别EGFR Exon20ins是治疗的前提。周清教授表示,传统上EGFR Exon20ins的诊断可以从活体组织或血液肿瘤细胞中提取的DNA检测该基因的突变,即组织活检与ctDNA检测,相较于传统组织活检,体液活检更加方便,对患者而言创伤更小,风险较低。


对于肿瘤负荷的完整信息,体液活检也可以提供更多,多次检测也成为可能。但由于血液离体后白细胞溶解,其DNA稀释目标ctDNA等问题,也使得该项检测和标本的取得更有难度。

对于ctDNA分析有多种方法,如实时或数字PCR检测特定已知的基因变异以及能一次性在多个基因中检测更多基因变异的NGS检测法。基因检测技术的进展无疑将会在很大程度上促进罕见突变NSCLC患者的精准识别,最终更多患者能够从中获益。

在今年WCLC年会上报道了一项Amivantamab伴随诊断的验证性研究,以检测EGFR Exon20ins突变。该桥接试验[2]临床验证了2种潜在的NGS的伴随诊断方法:Guardant360CDx和Oncomine Dx 靶向检测方法(ODxT检测),用于检测EGFR Exon20ins突变亚型。

  • Guardant360CDx:对外周血中ctDNA进行分析,利用高通量杂交靶向捕获技术

  • ODxT检测:通过提取FFPE肿瘤组织的DNA进行分析,利用高通量平行测序技术

图1 Guardant360 CDx技术与Oncomine Dx Target Test检测技术

研究的主要目标为在CHRYSALIS研究观察到疗效的人群中[研究中含铂化疗经治人群,接受Amivantamab 2期临床研究推荐剂量(RP2D)治疗,n=81],对两种NGS检出的EGFR Exon20ins突变患者进行疗效对比。主要终点为独立评审委员会(BIRC)评估的客观缓解率(ORR),次要终点为独立影像评估(IRC)的缓解持续时间(DOR)。

研究结果显示,两种NGS检测方法结果与CHRYSALIS临床研究高度一致,均可准确检测出EGFR Exon20ins突变NSCLC,阳性预测值(PPV)均为100%;基于血浆标本的Guardant360CDx阴性预测值(NPV)为99.6%,基于组织标本ODxT检测NPV为99.9%。

图2 CTAs与Guardant360CDx和ODxT检测结果高度一致

研究主要终点显示,通过Guardant360CDx和ODxT检测出的携带EGFR Exon20ins的NSCLC患者,后线经Amivantamab治疗后,ORR分别为39%和46%,与CHRYSALIS研究中的ORR结果相一致。

图3 经CTAs与Guardant360CDx和ODxT 检测EGFR 20ins NSCLC患者总缓解率、临床获益率对比


因此,不论是基于血浆样本的 Guardant360CDx 或是基于组织的 ODxT 检测都提供了准确、全面和互补的方法来识别EGFR Exon20ins患者,目前美国食品药品监督管理局(FDA)已批准Guardant360CDx作为Amivantamab的伴随诊断。周清教授强调,对比肿瘤活体组织样本检测与血浆ctDNA检测,我们应当看到其方法的优势及不足,根据临床实际情况及诊断治疗需要,灵活运用,真正发挥检测手段的最大作用,使患者获益。


破解EGFR Exon20ins NSCLC治疗困境——CHRYSAILS研究提供新策略

周清教授表示,一直以来EGFR Exon20ins突变 NSCLC患者接受传统化疗及靶向治疗的疗效不佳。在今年WCLC大会上,一项回顾性真实世界研究探索了免疫检查点抑制剂在EGFR Exon20ins NSCLC和野生型NSCLC患者的疗效对比[4],主要研究终点为真实世界中至后线治疗时间(Real world time to next treatment)。

美国Flatiron Database数据库中(2015-2020年),16786例野生型NSCLC患者以及192例EGFR Exon20ins NSCLC患者接受过免疫检查点抑制剂治疗,其中可用于疗效评估的患者例数两组分别为5365例和59例。


结果显示,两组最常用的一线治疗方案均为含铂化疗,免疫检查点抑制剂常用于二线或三线治疗。


此外,在初次使用免疫检查点抑制剂治疗的患者人群中,相较于野生型NSCLC患者,EGFR Exon20ins NSCLC患者至后线治疗时间(TTNT)更短,风险增加58%。


这一结果提示,免疫检查点抑制剂治疗EGFR Exon20ins NSCLC的临床获益有限,急需新型靶向药提高患者生存获益。

图4、5 EGFR Exon20insNSCLC和野生型NSCLC患者对免疫检查点抑制剂治疗反应

由于传统化疗、免疫治疗及TKIs治疗EGFR Exon20ins效果不佳, Amivantamab在晚期NSCLC罕见突变患者中的表现格外令人关注。2020WCLC大会上公布的CHRYSAILS研究队列D的数据结果尤其振奋人心。


CHRYSAILS研究[5]是一项旨在评估Amivantamab用于治疗EGFR突变或MET突变NSCLC患者的安全性和疗效的I期/Ib期研究。该研究设计多个队列,其中队列D纳入经含铂化疗治疗失败后的EGFR Exon20ins患者,评估后线使用Amivantamab的疗效及安全性。


研究结果显示整体缓解率为40%,中位缓解持续时间11.1个月,CBR达74%,中位无进展生存期(mPFS)为8.3个月,中位总生存期(mOS)为22.8个月。此外,Amivantamab也被证实对于不同插入区域的Exon 20ins均有效。

表1 Amivantamab:BICR评估疗效


图6 通过ctDNA的NGS从63份可评价患者样本中鉴定出25种不同的EGFR Exon20ins变异体(Amivantamab:BICR评估疗效)

图7 Amivantamab:疾病持续缓解时间与临床治疗结局

作用机制决定药物疗效——Amivantamab获批上市崭露头角

由于Amivantamab独特的作用机制及在EGFR Exon20ins NSCLC展现的良好的临床疗效,今年5月,FDA加速批准Amivantamab上市,用于治疗铂类化疗后进展的EGFR Exon20ins的转移性NSCLC患者。这是FDA批准的首个针对该类突变的药物。


我国药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)也已批准Amivantamab纳入突破性治疗药物程序。Amivantamab将会使得更多罕见靶点突变NSCLC患者真正获益。

药物良好的临床研究表现,决定于其特有的药理作用机制。Amivantamab作为一种全人源化EGFR-MET双特异性抗体,能够同时用于抑制EGFR和MET这两类靶标,作用机制主要包括:

1)抑制配体结合:Amivantamab与EGFR和c-MET在胞外区结合,从而抑制配体-受体结合与受体的下游信号传导;

2)免疫细胞趋化活性:通过NK细胞依赖性ADCC效应以及单核细胞和巨噬细胞依赖性ADCP效应,促进肿瘤细胞凋亡;

3)受体降解:Amivantamab结合触发EGFR和c-MET受体介导的受体降解。

独特的作用机制也预示着Aminvantamab将在更多靶向治疗领域进行探索。

此次会议上也公布了CHRYSALIS研究两项全新的重磅进展,分别是2个“首次”。一是首次证实Amivantamab对MET 14外显子跳跃突变患者具有抗肿瘤活性;二是首次公布Amivantamab联合化疗用于治疗晚期NSCLC(包括初治/经治及多种EGFR突变亚型)的疗效及安全性[5]

MET 14号外显子跳跃突变重磅研究发布——Amivantamab表现优秀前景可期

本次WCLC上公布的CHRYSALIS研究[6]MET-2队列结果初步显示,Amivantamab在MET 14号外显子跳跃突变(METex14) NSCLC中的应用同样前景可期。这一队列目前入组19例METex14 NSCLC患者接受了Amivantamab的RP2D治疗。

  • 安全性结果显示:Amivantamab安全性与既往报道一致,16%的患者发生≥3级治疗相关不良事件(TRAE),主要表现为为呼吸困难、低蛋白血症、皮疹;5%的患者停药,11%的患者发生减量,32%的患者发生剂量中断;

  • 疗效结果显示:在19例接受Amivantamab治疗的METex14 NSCLC患者中,14例可进行疗效评估,其中9例患者达到部分缓解(PR)(ORR 64%,9人/14人,5人已确认PR,4人待确认),至初次评估有效的中位时间为4.1个月(范围:1.6-9.9),中位治疗持续时间(DOT)为6.5个月(范围:4.3-12.2)。其中,在7例既往接受过抗MET治疗的患者中,4例患者接受Amivantamab治疗达PR。这一结果提示,Amivantamab在METex14 NSCLC中显示出明显的抗肿瘤活性。这也证实了Amivantamab所具有的双特异性靶向作用在EGFR突变和METex14 NSCLC患者中均显示出治疗活性。

图8 Amivantamab在METex14 NSCLC中显示出明显的抗肿瘤活性

Amivantamab 联合化疗——更多EGFR突变阳性NSCLC患者获益

本次大会发布的CRYSALIS研究另一项队列,Amivantamab联合化疗用于治疗晚期NSCLC [7],主要目的是明确Amivantamab联合化疗对于晚期NSCLC患者的疗效及安全性。该队列目前入组20例患者,19例为EGFR阳性突变(19del 9例,21 L858R 2例,20ins 7例,20 S768I 1例),1例为KRAS G13R突变。其中,5例为初治患者,15例既往接受过治疗。可用于疗效评估的患者例数为18例。

  • 安全性数据表明, Amivantamab联合化疗的毒性反应与单独使用一种治疗所观察到的毒性反应一致,总体患者可耐受。最常见的TRAE为化疗引起的中性粒细胞减少,30%(n=6)的患者发生严重的治疗相关不良事件(AE),大部分AE与化疗相关;因AE导致减量或停药共发生6例,分别为腹泻、恶心、上消化道出血、蜂窝组织炎、低钠血症、精神状态改变(各1例)导致,大多TRAEs与化疗相关。其中,腹泻、恶心、蜂窝组织炎被认为和Amivantamab相关;

图9 研究中Amivantamab联合化疗安全性结果

  • 疗效数据显示,Amivantamab在不同类型NSCLC患者中观察到抗肿瘤活性。在18例可进行疗效评估的患者中, 8例患者疗效评估为PR,其中5例初治患者中,4例疗效评估为PR。截至数据发表前,20例患者中,12例患者仍继续接受治疗,中位治疗时间5.6个月,目前该队列研究尚在进行中;

  • 药代药动:化疗不影响Amivantamab的暴露,Amivantamab的暴露在28-day Q2W 和21-day Q3W给药方案下相似。

图10 Amivantamab联合化疗抗肿瘤活性

与此同时,用于评估Amivantamab联合化疗一线治疗EGFR Exon20ins疗效的PAPILLON III期研究仍在进行。

最后,周清教授表示,在肿瘤治疗领域,随着靶向治疗,免疫治疗近年来的不断发展,配合传统肿瘤治疗方式。患者的生存期不断延长,生活质量也明显提高,未来基于Amivantamab作为新型双抗靶向药对EGFR Exon20ins NSCLC患者的良好疗效,可以更多探索其与放疗、化疗以及其他分子靶向药物及免疫治疗联合的可行性,安全性和有效性。这些颇具建设性的研究探索,如果能够在未来转化为临床可及的应用模式,必将为更多NSCLC患者带来福音,在中国NSCLC治疗史上留下浓墨重彩的一笔。

专家简介

周清
肿瘤学教授,博士研究生导师
广东省人民医院肿瘤医院院长,
广东省人民医院广东省肺癌研究所副所长,
广东省肺癌转化医学重点实验室副主任,
广东省人民医院肿瘤中心肺三科主任,
中国临床肿瘤学会(CSCO)副秘书长,
中国胸部肿瘤研究协作组(CTONG)副会长兼秘书长,
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会常务委员,
广东省女医师协会肺癌专业委员会主任委员,
广东省基层医药学会肺癌专委会主任委员,
广东省医学会肺部肿瘤学分会第一届委员会常务委员,
农工民主党广东省委会广东省人民医院总支副主委
参考文献

[1] 国家癌症中心《2020年全国最新癌症报告》

[2] Liquid Biopsy and Other Non-invasive Diagnostic Modalities.P24.14 – Validation of Companion Diagnostics for the Identification of Patients with EGFR Exon20ins NSCLC for Amivantamab TherapyWCLC.2021.9/12/2021

[3] Lyudmila Bazhenova.P08.04 – Comparative Clinical Outcomes Between EGFR Exon20ins and Wildtype NSCLC Treated with Immune Checkpoint Inhibitors .WCLC.2021.9/12/2021

[4] Sabari JK, et al. oral presentation at WCLC 2020; abstract OA04.04

[5] Misako Nagasaka. P50.04 – Amivantamab in Combination with Chemotherapy in Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). WCLC.2021. 9/12/2021

[6] Alexander Spira. OA15.03 – Amivantamab in Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) with MET Exon 14 Skipping (METex14) Mutation: Initial Results from CHRYSALIS.WCLC.2021.9/12/2021

[7] Misako Nagasaka. P50.04 – Amivantamab in Combination with Chemotherapy in Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). WCLC.2021. 9/12/2021

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