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陈奇勋教授专访 | CheckMate -577数据更新证实长期获益,纳武利尤单抗问鼎食管癌辅助治疗

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前言

对于可切除的局部晚期食管癌(EC)和胃食管交界处癌(GEJC),新辅助放化疗(nCRT)序贯手术是目前获指南I级推荐的标准治疗方案。然而,在接受此类方案治疗后,仍然有相当部分患者术后无法达到病理完全缓解(pCR),复发转移风险较高,且临床上缺乏获益证据明确的辅助治疗方案。

近年来,免疫治疗在这一领域成果颇丰,从食管癌晚期后线起步,逐步向前线推进,终于在围手术期治疗领域成功立足——突破性的CheckMate -577研究首度明确了免疫治疗在食管癌术后辅助治疗中的价值,纳武利尤单抗也已于今年5月在美国获批成为了全球首个食管癌免疫辅助疗法,填补了临床指南中的重大空白。

近日,医脉通特邀浙江省肿瘤医院胸外科主任陈奇勋教授,深入解读CheckMate -577研究的实验设计、最新数据,以及其对于我国食管癌围手术期治疗发展的影响。

专家简介

陈奇勋 教授

  • 中国科学院大学附属肿瘤医院(浙江省肿瘤医院)胸外科科主任、主任医师

  • 浙江省医学会胸外科分会候任主委

  • 浙江省抗癌协会食管癌专业委员会侯任主委

  • 中国医师协会胸外科分会委员

  • 浙江省医学会心胸外科分会常委

  • 浙江省医师学会胸外科分会副会长兼总干事

  • 浙江省抗癌协会肺专业委员会副主任委员

  • 浙江省医师协会微创委员会委员

潜精研思:立足临床实践,关注患者未满足需求

CheckMate-5771是一项III期、随机、多中心、双盲临床研究,旨在评估纳武利尤单抗作为辅助治疗用于新辅助同步放化疗(CRT)后序贯手术,术后未达pCR的可切除局部晚期EC/GEJC患者的疗效与安全性。

研究共入组了794例患者,2∶1随机分配至接受纳武利尤单抗或安慰剂治疗,总计治疗时长为1年。分层因素包括组织学类型(腺癌或鳞癌)、病理淋巴结状态(≥ypN1或ypN0)以及肿瘤细胞PD-L1表达(≥1% 或<1%)。研究的主要终点为无病生存期(DFS),次要终点为总生存期(OS)和1、2、3年OS率,探索性终点为无远处转移生存期(DMFS)和安全性(图1)。

图1:CheckMate-577试验设计

陈奇勋教授点评

基于来自荷兰的CROSS2研究和中国专家牵头开展的NEOCRTEC50103这两项III期临床研究的结果,术前新辅助CRT后序贯手术治疗是目前可切除局部晚期食管癌获益证据最强的推荐治疗方案。尽管CRT使局部复发变得可控,但患者术后仍有一定几率复发,尤其是对远处转移的控制效果仍不理想。

复发转移的高危因素包括淋巴结转移多于4个、放化疗后未达pCR等。同时,术后患者对现有的辅助治疗手段,如辅助放疗、化疗的耐受性较差,且其针对不同人群的获益结论尚不明确。

CheckMate -577研究的设计立足临床需求,纳入的患者为接受过新辅助CRT序贯手术,达到R0切除,但术后有病理残留的患者,针对目前临床上该类患者术后远处转移控制不佳的痛点,期望通过选择耐受性较好的免疫治疗药物纳武利尤单抗作为术后的全身治疗手段,消除潜在的微转移病灶,实现患者长期获益,并收获了令人惊喜的结果。

“食”力无限:纳武利尤单抗辅助治疗DFS翻倍,DMFS达29.4个月,安全性可控!

2020年ESMO大会公布的CheckMate -577研究首轮结果4显示,至少随访6.2个月时,纳武利尤单抗辅助治疗使患者的中位DFS翻倍,达22.4个月,可降低31%疾病复发或死亡风险(对照组11.0个月, HR=0.69,p = 0.0003),这是免疫治疗首次在食管癌患者的辅助治疗中被证实可带来显著临床获益(图2)。

图2:CheckMate-577试验首次DFS结果

2021 ESMO年会上,CheckMate -577研究更新结果5表明,至少随访14个月时,纳武利尤单抗组中位DFS保持22.4个月,降低33%的疾病复发或死亡风险(对照组10.4个月,HR=0.67)。不仅如此,纳武利尤单抗组的中位DMFS为29.4个月,对照组为16.6个月,可降低29%远处转移或死亡风险(HR=0.71)。

并且,在预设亚组中均观察到纳武利尤单抗组的获益,不论PD-L1表达(≥1% 或 <1%)和组织学类型(鳞癌患者获益趋势更大)。安全性方面,纳武利尤单抗治疗安全性可控可耐受,未发现新的不良反应信号,绝大多数治疗相关不良事件(TRAEs)为1或2级,任意级别严重TRAEs发生率为8%(表1)。

表1:CheckMate-577试验14个月随访后的疗效和安全性数据

2021 ASCO GI大会公布的CheckMate -577研究描述性分析6显示,纳武利尤单抗辅助治疗不影响患者术后生活质量。从基线期到 53 周,纳武利尤单抗和安慰剂治疗组的 FACT-E 总分、ECS、EQ-5D-3L VAS 和EQ-5D-3L效用指数在大多数时间点均较基线有明显增加的趋势,且两组无显著差异。

陈奇勋教授点评

既往,针对局晚期食管癌术后辅助治疗,临床上尚缺乏明确的共识或推荐。III期研究CheckMate -577不仅取得了免疫治疗在该领域的首个重要成果,也为局晚期食管癌辅助治疗提供了新的高级别证据。纳武利尤单抗辅助治疗展现了良好的疗效数据,患者中位DFS对比安慰剂翻倍,近30个月的中位DMFS也十分可观,尤其是中国高发的鳞癌患者获益更明显。

不仅如此,此次更新的最低14个月随访结果并未出现此前同类研究中生存曲线 “先分开,后接近” 的现象,提示免疫辅助治疗一旦获益,长期有效,没有因后期出现的远处转移病例导致研究整体获益趋势减弱。此外,得益于该方案安全性可控,不良反应发生率、类型、程度均可接受,整体并未降低患者的生活质量。

开创“食”代:纳武利尤单抗辅助治疗改写临床指南,探索不止向更前线推进

基于CheckMate -577的结果,纳武利尤单抗今年已在美国获批,成为全球首个食管癌辅助免疫疗法;2021 CSCO指南也已将纳武利尤单抗首次纳入食管癌术后辅助治疗的推荐(IA类证据)(表2)。

表2:CSCO食管癌诊疗指南2021-术后辅助治疗

陈奇勋教授点评

CheckMate -577是食管癌围手术期免疫治疗里程碑式的研究,填补了这一领域的空白,有望改写临床实践。除辅助治疗领域外,临床也在积极探索将免疫治疗联合化疗前移到食管癌术前新辅助治疗领域。

从理论上来说,免疫治疗通过强化患者体内的淋巴细胞等激活免疫系统来对抗肿瘤细胞,患者在手术前的身体状态相对较好,不仅能更好地耐受化疗,也能更多地从免疫治疗中获益。

这一领域的探索目前多为单臂研究,期待未来能有挑战CRT标准地位的大型随机对照研究开展。总体而言,随着围术期免疫治疗的不断探索与收获,可切除局部晚期EC/GEJC患者有望重迎新生。

参考文献:

1. Ronan J. Kelly, Jaffer A. Ajani, Jaroslaw Kuzdzal, et al. Adjuvant Nivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer[J].N Engl J Med 2021; 384:1191-1203

2. M van Heijl, J J B van Lanschot, L B Koppert, et al.Neoadjuvant chemoradiation followed by surgery versus surgery alone for patients with adenocarcinoma or squamous cell carcinoma of the esophagus (CROSS) [J]. BMC Surg. 2008 Nov 26;8:21.

3. Hong Yang, Hui Liu, Yuping Chen ,et al.Neoadjuvant Chemoradiotherapy Followed by Surgery Versus Surgery Alone for Locally Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus (NEOCRTEC5010): A Phase III Multicenter, Randomized, Open-Label Clinical Trial[J]. J Clin Oncol. 2018 Sep 20;36(27):2796-2803.

4. 2020 ESMO. LBA9 – Adjuvant nivolumab in resected esophageal or gastroesophageal junction cancer following neoadjuvant chemoradiation therapy: first results of the CheckMate 577 study.

5. 2021 ESMO.1381P – Adjuvant nivolumab in resected esophageal or gastroesophageal junction cancer (EC/GEJC) following neoadjuvant chemoradiotherapy (CRT): 14-month follow-up of CheckMate 577.

6. Ronan Joseph Kelly, Jaffer A. Ajani, Jaroslaw Kuzdzal, et al. Adjuvant nivolumab (NIVO) in resected esophageal or gastroesophageal junction cancer (EC/GEJC) following neoadjuvant chemoradiotherapy (CRT): Expanded efficacy and safety analyses from CheckMate 577[J]. DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.4003 Journal of Clinical Oncology 39, no. 15_suppl (May 20, 2021) 4003-4003.

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