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2021 ESMO乳腺癌精彩研究汇总!这些研究你学习了吗?

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2021 ESMO年会已于2021年9月21日落下帷幕,但其庞大的信息量和一众令人拍案惊奇的研究让人回味无穷。

在2021 ESMO年会所带来的余热正旺之际,医学界肿瘤频道联合复旦大学附属肿瘤医院乳腺团队举办了“复肿乳腺团队带你看2021 ESMO”主题研究解读直播。在复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授、胡夕春教授领衔之下,复旦大学附属肿瘤医院的范蕾教授、张剑教授为广大临床工作者深入解析了2021 ESMO中乳腺癌相关研究。

错过直播和意犹未尽的朋友们不要担心,小编为你奉上“复肿乳腺团队带你看2021 ESMO”直播精彩汇总!

晚期乳腺癌—HER2阳性型

摘要编号-LBA1:Trastuzumab Deruxtecan(T-DXd)与Trastuzumab Emtansine(T-DM1)在HER2+转移性乳腺癌(mBC)患者中的比较:随机3期DESTINY-Breast03研究的结果

尽管近年来对于HER2+晚期乳腺癌的治疗方案有众多新进展,但对于此类患者的治疗仍存有未满足的需求。
CLEOPATRA研究建立了晚期HER2阳性乳腺癌的一线治疗标准(曲妥珠单抗+帕托珠单抗+紫衫);EMILIA研究树立了T-DM1作为二线标准治疗的地位(中位无进展生存期,mPFS=9.6个月);就三线治疗而言,T-DXd凭借其在3L+2期单臂DESTINY-Breast01研究中位PFS 19.4个月的强劲抗肿瘤活性,得到全球获批——其在大于等于二线治疗的患者中甚至得到了超越一线治疗的数据。

鉴于这些数据,研究者设计了T-DXd与T-DM1头对头的临床研究,在经治的HER2+晚期乳腺癌患者群体中比较这两种药物的活性。

DESTINY-Breast03研究设计
研究结果显示,T-DXd展现了优异的疗效。与T-DM1相比,在HER2阳性mBC患者中具有极高的临床价值并在统计学上显著改善了PFS(mPFS HR,0.28;P=7.8×10-22),并且在关键亚组和疗效终点上看到了一致的获益(ORR,79.7%vs.34.2%;CR,16.1%vs.8.7%)。两组之间具有相当的安全性概况。

尽管T-DXd组的中位PFS仍未达到,但95%CI提示其中位PFS最少为18.5个月,而T-DM1组中位PFS为6.8个月。值得注意的是,该研究7.8×10-22的p值也令人惊奇。
未来T-DXd取代T-DM1的二线治疗地位几乎毫无疑问。

DESTINY-Breast03研究主要终点:BICR评估的PFS

DESTINY-Breast03研究:确定的ORR和最佳整体缓解
尽管如此,临床上对于T-DXd的使用依然还有很多需要去探索的空间——二线使用T-DXd后是否可以再使用其他ADC药物?T-DXd二线治疗后T-DM1是否可以作为三线治疗?T-DXd治疗后还有哪些药物能够起作用?T-DXd延长了患者相当的PFS时间,是否会损害后线治疗的PFS2?T-DXd作为二线治疗、三线治疗甚至更后线的治疗是否会损害患者的总生存?这些问题仍需要未来更多的临床研究加以解答。

摘要编号-LBA15:Primary outcome of the phase III SYD985.002/TULIP trial comparing[vic-]trastuzumab duocarmazine to physician’s choice treatment in patients with pre-treated HER2-positive locally advanced or metastatic breast cancer

研究中的SYD985同样属于ADC药物,其所链接的药物为多卡霉素(倍癌霉素),同样属于在乳腺癌治疗中相对不易耐药的药物。

该III期研究入组了至少接受过两线以上抗HER2治疗的患者,其中包括T-DM1经治患者和脑转移患者。研究中将SYD985单药治疗与医生选择的方案(PC)进行对比,包括拉帕替尼或曲妥珠单抗联合化疗。主要终点为PFS。研究结果显示,与标准PC相比,SYD985治疗显着改善了PFS,并可能为预先治疗的局部晚期或转移性HER2+MBC患者提供新的治疗选择。

TULIP研究设计
具体而言,SYD985组相比PC组中央审查的中位PFS显著改善(7.0个月vs.4.9个月;HR,0.64;p=0.002),研究人员评估的PFS也显著改善(6.9个月vs 4.6个月;HR,0.60;p<0.001)。在OS的第一次分析中,HR为0.83(p=0.153)。在ORR或HRQoL中未观察到显着差异。

TULIP研究:中央审查的PFS
SYD985特殊的眼毒性值得关注,SYD985组最常报告的不良事件是结膜炎(38.2%)、角膜炎(38.2%)和疲劳(33.3%)。SYD985组中导致停药的不良事件(SYD985 35.4%,PC 10.2%)主要与眼部疾病(20.8%)或呼吸系统疾病(6.3%)有关。

TULIP研究:不良反应数据
晚期乳腺癌—激素受体(HR)阳性型

摘要编号-LBA17:Overall survival(OS)results from the phase III MONALEESA-2(ML-2)trial of postmenopausal patients(pts)with hormone receptor positive/human epidermal growth factor receptor 2 negative(HR+/HER2−)advanced breast cancer(ABC)treated with endocrine therapy(ET)±ribociclib(RIB)

MONALEESA-2(NCT01958021)是一项在HR+/HER2-(晚期乳腺癌)ABC绝经后患者中比较一线(1L)瑞博西尼(RIB)+来曲唑(LET)与安慰剂(PBO)+LET的随机III期临床试验。临床医生往往更加关注CDK4/6抑制剂的PFS数据,而这次的MONALEESA-2研究公布了总生存(OS)数据。

MONALEESA-2研究设计
结果显示,与PBO+LET相比,RIB+LET显示出显著的OS获益(中位数,63.9 vs 51.4个月;HR,0.93;95%CI,0.63-0.76;P=.004),并且随着时间的延长能够带来更持久的获益。MONALEESA-2备受关注的重要原因就是,目前为止没有太多OS数据成熟的一线治疗数据,MONALEESA-2研究第一次取得了一线治疗HR+/HER2-ABC绝经后患者的具有显著统计学意义和临床意义的阳性OS结果。

MONALEESA-2研究:OS数据
理论上,瑞博西尼的免疫增强效应可能会提升后续治疗的疗效,从而带动OS获益,但此机制还需要更多的临床研究来证实。MONALEESA-2研究带来的另一个启示是:对于这类患者的治疗而言,化疗可能还可以向后线推移——在MONALEESA-2研究中第一次观察到了40个月的无化疗间隔,这大大提高了患者的生活质量,因此该研究普遍被认为具有跨时代的意义。

摘要编号-LBA18:POSEIDON randomized phase II trial:tamoxifen(TAM)+taselisib or placebo(PLA)in patients(pts)with hormone receptor positive(HR+)/HER2-metastatic breast cancer(MBC)

POSEIDON是一项在既往内分泌治疗后HR+/HER2-MBC患者中进行他莫昔芬(TAM)+taselisib或安慰剂治疗的国际、多中心、随机II期试验。结果显示,
TAM+taselisib相比安慰剂增加了中位PFS(4.8个月vs 3.2个月;未分层HR 0.62,95%CI 0.43-0.93,p=0.02;分层HR 0.68,95%CI 0.4-1.2,p=0.16),与PIK3CA状态无关。

POSEIDON研究:PFS和OS数据
值得注意的是,TAM+taselisib也有一定的毒性,耐受性较差。

POSEIDON研究:安全性数据
尽管联合治疗对于PFS的提升并不显著,但本研究中的患者都已经经过多线治疗,并且也得到了有统计学意义的p值,这也使得TAM+taselisib未来可能会成为PI3K突变患者的标准治疗,未来联合不同的内分泌治疗可能将是真实世界中常见的治疗方式。

摘要编号-LBA19:A multicenter,randomized,double-blind,phase II study to evaluate the tolerability of an induction dose escalation of everolimus in patients with metastatic breast cancer(mBC)(DESIREE)

DESIREE研究是一项探究依维莫司10mg/天和依维莫司剂量逐步爬坡递增相比治疗开始后12周内首次发生2级黏膜炎的发生率。

DESIREE研究设计
结果显示,依维莫司剂量递增组将治疗开始后12周内首次发生2级黏膜炎的发生率从46.1%降至28.8%(p=0.039)。该研究的结果也解决了临床医生的部分问题,能够提高患者的依从性,从而简介提高了治疗效果。与此同时,DESIREE研究也对临床医生进行了提示——临床试验的设计并不总是需要以疗效为主,专门研究经典药物毒副反应的临床研究对临床实践也颇具指导意义。
晚期乳腺癌—mTNBC
本次ESMO中并没有太多对于三阴性乳腺癌(TNBC)的报导,其中最为重磅的便是大家已经耳熟能详的KEYNOTE-355研究,FDA已经根据该研究批准了帕博利珠单抗mTNBC的适应证,奠定了其一线治疗的地位。

摘要编号-LBA16:KEYNOTE-355:Final results from a randomized,double-blind phase 3 study of first-line pembrolizumab+chemotherapy vs placebo+chemotherapy for metastatic TNBC
KEYNOTE-355对比了帕博利珠单抗联合化疗和安慰剂联合化疗的疗效。既往的相似临床研究报道了诸多PFS数据,但KEYNOTE-355使用的是PFS和OS联合主要终点的研究,最主要报道的还是OS数据。本次ESMO公布了KEYNOTE-355的中期分析(中位随访时间2年)。

KEYNOTE-355:研究设计
在CPS≥10的患者中,帕博利珠单抗+化疗组和单独化疗组在2年时存活率分别为48.2%和34.0%,联合治疗显著改善了OS率。但无论如何,帕博利珠单抗联合治疗也为CPS≥10的患者带来了接近7个月的OS提升,并且无论是在早期还是晚期,帕博利珠单抗的数据都是非常稳定的。

KEYNOTE-355:OS数据
就PFS而言,患者从帕博利珠单抗联合治疗的获益也随着CPS评分的提高而提升,在CPS≥10的患者中HR值达到了0.66。

KEYNOTE-355:OS数据
总体而言,KEYNOTE-355的中期分析的结论与此前的研究结论比较一致,带来了相对较好的获益,特别是对于CPS≥10的患者。
尽管如此,对比MONALEESA-2(HR阳性晚期乳腺癌)研究等其他类型晚期乳腺癌的研究数据可以看出,即便是CPS≥10的晚期TNBC患者,其生存率相比其他类型乳腺癌患者仍不够优秀,临床上对于晚期TNBC患者的治疗需求仍未被满足。
早期乳腺癌—辅助治疗
在早期治疗中有两项临床研究相对比较重要的,可能会带来临床实践上的改变。
摘要编号-LBA11:Individual patient data Meta-Analysis of 5 Non-Inferiority RCTs of Reduced Duration single agent adjuvant Trastuzumab in the treatment of HER2 positive Early Breast Cancer
本研究属于荟萃分析研究,探究了是否可以通过短程(曲妥珠单抗辅助治疗持续时间低于12个月)的抗HER2治疗达到非劣效性(NI)结果,其选定了5项NI随机对照试验——PERSEPHONE、PHARE和HORG研究比较了12m与6m;SOLD和Short-HER研究比较了12m与9w。主要终点为无侵袭性疾病生存期(IDFS)。

荟萃分析选定研究
尽管对于五项研究总体患者的分析显示并未达到1.19的界值,但是对于12m v 6m的三项研究则存在非劣效的统计学差异——5年IDFS率分别为89.26%和88.56%,只有0.7%的IDFS率差异,并且具有统计学意义(p=0.02)。这可能意味着,对于低风险的早期乳腺癌患者而言,6个月的曲妥珠单抗的标准治疗就已经足够了。

荟萃分析结果
本研究的结果也引起了临床专家的激烈讨论——部分专家认为当前对高风险/低风险的判别还不够成熟,临床上目前还是通过病理学的指标来界定患者属于高风险还是低风险,因此获益患者群体不够明确。

目前12个月的曲妥珠单抗辅助治疗是标准治疗,但与6个月治疗相比,12个月治疗可能仅能带来0.7%的获益。尽管如此,部分患者可能存在担心疗效降低的想法,进而更倾向于12个月的治疗,然而经济条件不佳的患者毫无疑问会更倾向于6个月的治疗。总体而言,相对低危的早期乳腺癌患者可以结合个体化因素与临床医生共同决定治疗曲妥珠单抗辅助治疗时长。

要编号-118O:Extended therapy with letrozole as adjuvant treatment of postmenopausal patients with early-stage breast cancer:a randomised,phase 3 trial of the Gruppo Italiano Mammella.
本研究入组了他莫昔芬治疗2-3年后的患者,接受2-3年或5年的来曲唑治疗,中位随访长达11.7年。

GIM4研究设计
其结果显示,5年来曲唑治疗的HR值为0.78(95%CI,0.65-0.93),并且具有统计学差异(p=0.0064),与此同时5年治疗组的患者也获得了显著的OS获益,同时也达到了OS的终点(HR,0.77;95%CI,0.60-0.98;p=0.036)。

GIM4研究:DFS结局

GIM4研究:OS结局
GIM4提示2-3年的他莫昔芬后序贯5年的来曲唑治疗是一种可选择的标准治疗方式,本研究结果也已在Lancet Oncology发表。
早期乳腺癌—新辅助治疗
摘要编号-119O:Event-free survival(EFS),overall survival(OS),and safety of adding veliparib(V)plus carboplatin(Cb)or carboplatin alone to neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer(TNBC)after≥4 years of follow-up:BrighTNess,a randomized Phase 3 trial.
BrighTNess随机、对照III期研究提供了更加长期的生存数据,该研究入组了II-III期的TNBC患者,以2:1:1的比例接受紫杉醇+卡铂+维利帕尼、紫杉醇+卡铂(PCb方案)、紫杉醇治疗,再接受多柔比星/环磷酰胺治疗后再进行手术。

BrighTNess研究设计
中位随访4.5年后显示,在紫杉醇的基础上联合卡铂能够显著提高患者的无事件生存(EFS),且不增加骨髓异常增生综合征(MDS)和急性髓系白血病的风险,但PCb方案的基础上再联合PARP抑制剂维利帕尼并没能进一步提高患者的EFS。

BrighTNess研究:EFS数据
患者的EFS主要受pCR的影响,并不受BRCA基因突变的影响。无论是BRCA突变还是非突变患者,其pCR都有显著的、有统计学差异的区别。

BrighTNess研究:亚组分析结果
摘要编号-123MO:BARBICAN:A randomized,phase II study to determine the contribution of ipatasertib to neoadjuvant chemotherapy plus atezolizumab in women with triplenegative breast cancer.

BARBICAN研究探究了AKT抑制剂在早期TNBC新辅助治疗中的地位。在过去的两年中,AKT抑制剂在晚期TNBC领域关注度颇高,临床上也进行了很多AKT抑制剂的II期研究,并且大部分都取得了阳性的结果,因此临床医生期待AKT抑制剂能为TNBC患者带来更好的疗效。
然而在化疗单药中加入AKT抑制剂的III期研究却得出了阴性结果,因此临床上对AKT抑制剂的关注点转移到了新辅助治疗。

BARBICAN研究在治疗的诱导期(前2周)使用了阿替利珠单抗免疫治疗联合AKT抑制剂ipatasertib或阿替利珠单抗单药治疗,在治疗初期(12周)使用紫杉醇+阿替利珠单抗+ipatasertib或紫杉醇+阿替利珠单抗,最后使用AC+阿替利珠单抗作为骨架治疗(4个周期)。并且研究者在每一个阶段都对患者进行了标志物的留取和检测。

BARBICAN研究设计
可惜的是最后BARBICAN研究得出了阴性的结果,在PD-L1阳性和阴性亚组中均未能看到AKT抑制剂带来的获益,并且还会增加患者治疗相关的不良反应。

BARBICAN研究:pCR结果
尽管如此,BARBICAN研究等II期研究还是带来了很多新颖的治疗组合,为临床医生带来了一定的启示。

– End –

 

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