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癌症免疫治疗2.0时代来了!FDA受理全新免疫药物LAG-3上市申请

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9月20日,BMS宣布FDA已受理旗下relatlimab的上市申请[1]。靶向LAG-3的relatlimab将与纳武单抗联合用于不可切除或转移性黑色素瘤患者的一线治疗,有望成为第一个上市的LAG-3抗体,开辟一类新的免疫治疗药物。

靶向PD-1/PD-L1的免疫治疗彻底改变了癌症的治疗方式,但依然存在有效率较低的缺点。为此,有人提出了“免疫治疗2.0”的概念,希望发现新的免疫治疗方法,让更多患者从中获益。

LAG-3就是“免疫治疗2.0”中的一个热门靶点,它主要表达在活化的免疫细胞上,与PD-1类似,也是个免疫检查点分子,具有免疫抑制的作用[2]。在多种肿瘤中,LAG-3都与较差的预后相关。

不过,针对LAG-3的药物研发一开始却屡屡碰壁,最主要的问题就是不知道LAG-3的配体是什么。这一问题在2018年被华人科学家陈列平解决了,他找到了LAG-3的配体FGL1,为靶向LAG-3的免疫治疗打下了理论基础[3]

最初人们认为LAG-3和MHC分子作用,据此开发的很多LAG-3抗体无法阻止其与FGL1结合,疗效很差

陈列平团队还发现,LAG-3/FGL1信号的免疫抑制独立于PD-1/PD-L1,在接受抗PD-1治疗的非小细胞肺癌患者和黑色素瘤患者中,FGL1表达高的患者明显疗效更差,生存期更短。不久前,MSKCC的科学家也发现,外周血中LAG-3阳性的CD8+T细胞的黑色素瘤患者和尿路上皮癌患者,接受PD-1治疗的效果较差。

靶向LAG-3的免疫治疗正好能跟PD-1治疗互补!

在今年的ASCO大会上,BMS公司公布了其LAG-3抗体relatlimab与PD-1抗体纳武单抗联合用于治疗晚期黑色素瘤的试验结果,共有714名晚期黑色素瘤患者被随机分配接受relatlimab+纳武单抗联合治疗或纳武单抗单药治疗:

  • 355名接受relatlimab+纳武单抗治疗的患者,中位无进展生存期10.1个月,1年无进展生存率47.7%
  • 359名接受纳武单抗单药治疗的患者,中位无进展生存期4.6个月,1年无进展生存率36.0%
  • Relatlimab的加入让晚期黑色素瘤患者疾病进展的风险降低了25%

Relatlimab+纳武单抗联合治疗患者的无进展生存期显著优于纳武单抗单药治疗

BMS公司也据此向FDA提出了上市申请。如获通过,LAG-3抗体relatlimab将成为继CTLA-4和PD-1之后的第三类免疫检查点抑制剂。


参考文献:

[1]. https://investors.bms.com/iframes/press-releases/press-release-details/2021/U.S.-Food-and-Drug-Administration-Accepts-for-Priority-Review-Bristol-Myers-Squibbs-Application-for-LAG-3-Blocking-Antibody-Relatlimab-and-Nivolumab-Fixed-Dose-Combination-as-Treatment-for-Patients-with-Unresectable-or-Metastatic-Melanoma/default.aspx

[2]. Maruhashi T,Okazaki I, Sugiura D, et al. LAG-3 inhibits the activation of CD4+ T cells thatrecognize stable pMHCII through its conformation-dependent recognition ofpMHCII[J]. Nature immunology, 2018, 19(12): 1415-1426.

[3]. Wang J, SanmamedM F, Datar I,et al. Fibrinogen-like protein 1 is a major immune inhibitoryligand ofLAG-3[J]. Cell, 2019, 176(1-2): 334-347. e12.

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