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黄镜教授:O+化疗、O+Y各显“食”力,CheckMate-648奠定食管鳞癌一线两大新标准

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*仅供医学专业人士阅读参考

无论PD-L1表达水平如何,纳武利尤单抗联合化疗或伊匹木单抗均能带来显著OS获益。
我国是食管癌高发国家,2020年我国有约32万例食管癌新发病例,约30万人因食管癌去世[1]。2021年是食管癌免疫治疗的\”丰收年\”;其中,标志性的CheckMate -648[2] 研究不仅取得了一线食管鳞癌全人群总生存期(OS)显著获益的结果,也取得了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗(O+Y)的“去化疗”方案在这一领域的首次成功,有望为该领域一次贡献“O+化疗”、“O+Y”两大全新标准。

恰逢2021年CSCO大会召开期间,医学界肿瘤频道有幸邀请到了中国医学科学院肿瘤医院黄镜教授,就晚期食管癌免疫治疗进展、临床应用进行深入解读。

黄镜 教授

中国医学科学院肿瘤医院内科副主任

中国医学科学院肿瘤医院深圳医院内科主任

医学博士,教授,博士生导师

CSCO食管癌专家委员会副主任委员兼秘书长

中国临床肿瘤学协会(CSCO)理事

中国老年学和老年医学会肿瘤康复分会副主任委员

北京医师协会结直肠肿瘤专业委员会副主任委员

中国抗癌协会食管癌专业委员会常委

中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会常委

中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会内科治疗委员会副主任委员

海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会胃癌学组副组长

北京市希思科临床肿瘤学研究基金会理事

北京市朝阳区青联委员

《中华结直肠疾病电子杂志》编委、《癌症进展杂志》编委、《中国生化药物杂志》副主编

黄镜教授指出,食管癌是对免疫治疗相对敏感的肿瘤,这可能与其病理特点和基因特征相关。早年发表于Nature的文献中,对不同癌种的体细胞突变频率进行了检测,发现食管癌体细胞突变发生率较高。


近年来,食管癌免疫治疗不断取得突破,2021年更是突飞猛进,以CheckMate -648为代表的III期研究点亮了食管癌一线免疫治疗的希望之光。在众多研究中,谈及CheckMate -648研究格外受关注的原因,黄镜教授认为主要有三方面因素:

  1. 首先,CheckMate -648是食管鳞癌领域样本规模最大的全球性研究;

  2. 其次,CheckMate -648研究共包括3个队列,除了常规的化疗对照组、免疫联合化疗,还包括双免疫的“去化疗”队列;
  3. 最后,CheckMate -648研究的两个免疫治疗组均获得了不论PD-L1表达水平的OS阳性结果。

CheckMate -648研究:样本量迄今最大,首次评估“去化疗”一线治疗食管鳞癌疗效
CheckMate -648是一项III期随机、多中心、开放标签的临床研究,旨在评估与单纯化疗相比,纳武利尤单抗联合化疗(O+化疗组)或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗(O+Y组)用于晚期不可切除或转移性食管鳞癌患者的疗效与安全性。

黄镜教授指出,在以免疫检查点抑制剂为基础一线治疗晚期食管鳞癌的研究中,CheckMate -648是迄今为止规模最大的随机、全球性III期研究,共纳入包括中国在内的来自全球多个国家及地区的970例患者。不仅如此,这也是目前唯一评估双免疫(PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂)“去化疗”方案一线治疗晚期食管鳞癌的III期临床研究,因而受到了广泛关注。

CheckMate -648研究设计

全人群OS均获益,
两大免疫治疗方案彰显“食”力
CheckMate -648研究结果显示,在所有随机人群中,O+化疗组相比单纯化疗组的中位OS(13.2个月 vs 10.7个月,HR 0.74,p=0.0021)显著延长,客观缓解率(47% vs 27%)更高,提示O+化疗可带来全人群获益,不论PD-L1表达。

O+化疗组和单纯化疗组全人群OS/ORR/DoR结果

O+Y组相比单纯化疗组也观察到显著的获益,且同样不受PD-L1水平限制。在所有随机人群中,O+Y组的中位OS为12.8个月,显著优于单纯化疗组的10.7个月(HR 0.78,p=0.0110);ORR为28%,与单纯化疗组(27%)相当;中位缓解持续时间(DoR)为11.1个月,是单纯化疗组(7.1个月)的1.5倍以上。

O+Y组和单纯化疗组全人群OS/ORR/DoR结果

“免疫联合化疗相较于单纯化疗的OS优效性结果已经毋庸置疑。但更难能可贵的是,CheckMate -648研究中,无论PD-L1表达水平如何,O+Y组相比单纯化疗组均有显著的OS获益;并且O+Y组的中位DoR更长,在所有人群中达到11.1个月,是单纯化疗组(7.1个月)的1.5倍,在肿瘤PD-L1表达水平≥1%的患者人群中更是达到了2倍以上(11.8个月 vs 5.7个月)。”黄镜教授指出,双免疫治疗不仅OS显著获益,且可带来长期缓解,同时有效率与化疗相当。以上结果提示,部分晚期食管鳞癌患者在一线治疗阶段即可摆脱化疗,未来或可进一步探索该方案的优势获益人群,使更多患者免于化疗。
耐受性良好,“去化疗”方案为患者生活质量带来保障

在CheckMate -648研究中,免疫联合化疗以及双免疫治疗的整体耐受性良好,未发现预期外的不良事件。

令人惊喜的是,O+Y组相比单纯化疗组的3-4级不良事件发生率更低(32% vs 36%)。对此,黄镜教授表示,纯免疫治疗总体的不良事件较化疗少,且两者的毒性反应谱有所差别。双免疫治疗组的毒性反应更多体现为免疫相关不良事件,而化疗的不良事件主要为骨髓抑制、胃肠道反应等。总体而言,双免疫治疗的耐受性好于含化疗的方案。由于化疗的不良反应往往给患者生活质量带来较大影响,未来“去化疗”方案的应用前景广阔。
免疫治疗多点开花,食管鳞癌/腺癌晚期一线、术后辅助“全覆盖”
同在晚期食管癌领域,黄镜教授表示,基于先前的CheckMate-649研究的结果,纳武利尤单抗联合化疗已经在国内获批用于胃癌、食管腺癌、胃食管连接部癌一线治疗;加上CheckMate-648研究的阳性结果,纳武利尤单抗的获益人群已覆盖了上消化道所有病理类型、疾病部位的癌症的一线治疗,为更多患者带来了新选择。

此外,黄镜教授提到,CheckMate-577同样是一项食管癌领域具有里程碑意义的研究经同步放化疗序贯手术切除,但仍有病理残留的食管癌患者,纳武利尤单抗辅助治疗对比安慰剂可使无病生存期(DFS)翻倍。这一结果提示,即使是对于接受了彻底的局部治疗的食管癌患者,改善其免疫状况依然具有重要价值。CheckMate -577不仅为这一领域的后续探索奠定了理论依据,也为临床提供了全新的治疗模式。

食管癌免疫时代,
临床应用需多方因素综合考量
随着免疫治疗在食管癌领域不断“攻城略地”,对于未来免疫治疗的临床应用,黄镜教授指出,还需注意以下多个方面:

第一,PD-L1并不能完全预测疗效。CheckMate -648研究中,PD-L1阳性患者获益更大,但不论PD-L1表达的所有随机患者接受免疫治疗均取得OS显著获益。未来,免疫治疗的疗效预测指标还需更多探索。

第二,联合化疗方案的选择、治疗时长等因素仍需考虑。CheckMate -648研究采用了强度较弱的四周一次FP方案,但在联合纳武利尤单抗后取得“奇效”,ORR对比单纯化疗大幅提升,在PD-L1阳性人群中提升33%(53% vs 20%),全人群中提升20%(47% vs 27%),提升幅度大于同类研究,提示在进行免疫联合治疗时,需注意化疗方案的强度、频率等因素,才能取得1+1≥2的效果。
第三,进一步追求个体化治疗。“在选择治疗模式时,我们要根据患者的具体情况去选择合适的药物、合适的组合。”此外,在治疗中还应关注患者不良反应的发生,从而及时调整。由于食管鳞癌患者多有抽烟、饮酒习惯,与其他的肿瘤患者相比对治疗的耐受性存在差别,因此需特别关注。

参考资料:
[1]WHO, Globocan 2020 China. Available from
http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf.
[2]Chau I, Doki Y, Ajani JA, et al. Nivolumab plus ipilimumab or nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for advanced esophageal squamous cell carcinoma: First results of the CheckMate 648 study. 2021 ASCO Annual Meeting. Abstract 4001.

*此文仅用于向医学人士提供科学信息,不代表本平台观点

 

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