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不断求索,砥砺前行:专家共话早期NSCLC围手术期的免疫治疗之路

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前言

2021年9月25日-29日,第二十四届全国临床肿瘤学大会暨2021年CSCO学术年会以线上线下相结合的方式召开。本届大会主题为“聚焦创新研究,引领原创未来”,全国知名专家学者汇聚一堂,共话肿瘤诊疗进展。

9月27日,中国医学科学院肿瘤医院王洁教授、刘雨桃教授做客CSCO肺癌第壹现场直播间,就早期非小细胞肺癌(NSCLC)围手术期的免疫治疗展开交流与探讨。

打破沉寂,早期NSCLC围手术期治疗迎来

里程碑式突破

在专题演讲环节,王洁教授分享了《早期NSCLC围手术期免疫治疗》的精彩报告。王教授指出,随着早诊意识的提高及早诊手段的进步,早期NSCLC占比逐年上升,I–IIIA期NSCLC约占40%的诊断病例。目前手术仍是可切除早期NSCLC的主要治疗手段。

在过去几十年中,肺癌临床治疗结局逐渐改善,但总体5年生存率仍不尽如人意。多项研究显示,围术期化疗的获益有限,LACE meta分析表明辅助化疗5年无病生存(DFS)率提高约为6%,5年总生存(OS)提高约5%。

另一项包含15项研究的meta分析提示新辅助化疗5年OS率也仅提高5%。早期肺癌患者亟需更有效的围术期治疗手段以改善局部复发和长期生存。

随着多种治疗手段的同步探索,靶向/免疫治疗在围术期的疗效逐渐崭露头角。

新辅助免疫治疗研究:更多探索,更多希望

首个报道结果的免疫新辅助治疗研究LCMC3是一项单臂、多中心II期临床研究,旨在评估阿替利珠单抗单药用于IB及IIIA期及选择性IIIB期未经治疗的NSCLC患者新辅助治疗的疗效和安全性。研究主要终点为主要病理缓解(MPR)。该研究纳入181例患者,MPR率为21%,病理完全缓解(pCR)率为7%。

图 LCMC3研究设计及部分研究结果

除了免疫单药相关研究,免疫联合化疗作为新辅助治疗的研究也备受关注。其中,2020年发表于Lancet Onco 的COLUMBIA研究评估了阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂在可切除的IB-IIIA期NSCLC患者新辅助治疗的疗效和安全性。研究主要终点为MPR。该研究共入组30例患者,MPR率高达57%,pCR率为33%,中位OS尚未达到。

图 COLUMBIA研究设计及部分研究结果

除了上述研究,Checkmate-816也是一项探索免疫治疗联合化疗用于新辅助治疗的研究,旨在评估纳武利尤单抗联合化疗用于可切除NSCLC患者新辅助治疗的疗效和安全性的随机、开放标签、多中心的Ⅲ期临床研究。主要研究终点为盲态独立评审委员会评估的pCR和无事件生存期(EFS)。

研究纳入358例患者, 结果显示意向治疗(ITT)人群中,术前接受纳武利尤单抗联合化疗组与单纯化疗组的pCR率分别为24% vs 2.2%(OR=13.94,99%CI 3.49~55.75,P<0.0001),MPR率为36.9% vs 8.9%(OR=5.70,95%CI 3.16~10.26)。

图 Checkmate-816研究结果

除此之外,IMpower 030研究也正在进行中,该研究是一项旨在评估阿替利珠单抗联合含铂化疗在新辅助治疗早期切除NSCLC患者疗效及安全性的全球、多中心、双盲、随机、对照的III期研究。该研究主要研究终点为EFS。非常期待该研究数据的早日公布。

图 IMpower 030研究设计

综上所述,PD-(L)1药物新辅助治疗可提高pCR或MPR已在多项临床试验中得到了证实,但这能否转化为DFS和OS获益仍值得进一步探索。

辅助免疫治疗研究:新疗法,书写新篇章

辅助免疫治疗中的里程碑式研究IMpower010是首个在早期NSCLC辅助免疫治疗中获得阳性结果的III期临床研究,该研究结果的公布开启了辅助免疫治疗新篇章。

IMpower010研究共纳入1280例完全切除的IB-IIIA期NSCLC(根据UICC/AJCC第7版)患者,接受1-4个周期以顺铂为基础的化疗(顺铂联合培美曲塞、吉西他滨、多西他赛或长春瑞滨)后,满足要求的1005例患者按1:1随机分配接受16个周期的阿替利珠单抗(1200 mg,每3周一次)或最佳支持治疗(BSC)。

主要研究终点为研究者评估的DFS分层检验:PD-L1 TC≥1% II-IIIA期人群、所有随机化II-IIIA期人群、意向治疗(ITT)人群(IB-IIIA期);关键次要终点包括ITT人群OS、PD-L1 TC≥50% Ⅱ-ⅢA期人群DFS、所有3个人群的3年和5年DFS率。

图 IMpower010的研究设计

研究结果显示,对于PD-L1 TC≥1% II-IIIA期人群,阿替利珠单抗组在辅助化疗的基础上进一步显著降低了34%的疾病复发风险HR=0.66 (0.50, 0.88),p=0.004。24个月时,阿替利珠单抗组对比BSC组的DFS率分别为74.6%和 61.0%;36个月时,两组的DFS率分别为60.0%和48.2%。在PD-L1 TC≥1%Ⅱ-ⅢA期人群的多数亚组中,阿替利珠单抗组均有显著的DFS获益。

图 IMpower010研究中,PD-L1 TC≥1% II-IIIA期、所有随机化II-IIIA期和ITT人群中的DFS

图 IMpower010研究中,PD-L1 TC≥1%,II-IIIA期人群按疾病和治疗特征分析的DFS

在IMpower010研究的DFS期中分析时,OS数据尚未成熟,但在PD-L1 TC≥1% II-IIIA期人群中可以观察到阿替利珠单抗组的OS改善趋势,期待更长时间的随访结果。

安全性方面,阿替利珠单抗组的安全性特征与既往免疫单药治疗经验一致,且不良事件(AE)可控可管理,并未出现非预期的AE。

表 IMpower010研究的安全性总结

基于IMpower 010研究,免疫辅助治疗已经给特定人群PD-L1表达阳性人群带来DFS获益,未来我们仍要关注OS获益以及更优biomaker的筛选。

王教授表示,早期肺癌患者围术期免疫治疗模式仍在不断探索,包括如何针对适合的人群,找到个性化的辅助/新辅助治疗模式以及围手术期免疫治疗biomarker的探索等,期待未来更多临床研究数据来优化治疗策略,以进一步筛选优势获益人群。

大咖共话,前沿论道

精准医学时代,肺癌治疗“机遇与挑战并存”

在前沿论道环节,王洁教授与刘雨桃教授分别就“肺癌辅助治疗中,如何看待DFS获益”、“当前肺癌辅助治疗的难点”,以及“辅助治疗的未来临床实践方向”等热点话题展开探讨。

刘教授介绍,在NSCLC的相关研究中,多数以OS作为研究终点,临床研究者们也一致认为OS是考量治疗方案能否达到临床获益的“金标准”;然而,在围手术期治疗时代,越来越多的研究采取了DFS作为主要研究终点。

对此,王教授表示,延长OS是肿瘤治疗追求的终极目标,但对于早期NSCLC围手术期的患者来说,延长DFS也非常重要。因为DFS的延长很可能转化为生活质量的改善,甚至转化为最终的OS获益。目前,美国食品药品管理局(FDA)/欧洲药品管理局(EMA)/中国国家药品监督管理局(NMPA)等法规部门也认可该终点批准新疗法。

另外,观察到OS结果通常耗时较长,若等到该结果出现,患者很可能会错失接受新药或新疗法的机会。因此,将DFS作为主要研究终点,可以更快的观察到患者获益,让患者能追寻更多机会接受新疗法,并将DFS获益转化为最终的OS获益。

对于当前肺癌辅助治疗的难点,刘教授表示,精准医学时代,肿瘤生物标志物的进展引领了肿瘤的靶向治疗、免疫治疗等,而如何找到更有效的生物标记物是当前的一个热点和难点。对此,王教授介绍,对biomarker的探索一直备受肿瘤医生关注。

早期免疫辅助治疗IMpower010研究证实PD-L1表达阳性的II-IIIA期患者DFS显著获益,OS有获益趋势。这给早期肺癌分子标记物的筛选带来了一线曙光。早期免疫治疗患者的疗效预测不仅仅探索单一的biomarker, 更应综合考虑多种因素,包括PD-L1、肿瘤突变负荷(TMB)、微小残留病灶(MRD)等指标,以及肿瘤微环境的状态,应从临床和分子层面把这些因素整合起来,建立一个完善的预测体系。

刘教授还提出,在辅助治疗中,“标准化与个体化治疗”、“患者对经济负担和治疗获益之间的取舍”也是大家所关注的。对此,王教授表示,围手术期患者的治疗以治愈为目的,不仅需要考虑疗效,还要考量用药的安全性,并权衡患者的经济负担。

目前,上述问题已经引起国家关注,例如国家对新药的批准,以及对标准药物的治疗推荐等,未来还会有更多药物进入医保,减轻患者经济负担。因此,对于临床医生来说,需要“未雨绸缪”,建立完善的预测体系,并将个体化与标准化指南相结合,综合评估患者经济条件,从而为患者选择更合适的围手术期治疗方案。

 

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