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逆转困局,“维”护新生:地舒单抗助力IV期肺腺癌骨转移患者改善肾功能,带来全新曙光

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*仅供医学专业人士阅读参考

地舒单抗显著改善生活质量,延长患者生存期,成为晚期肺腺癌骨转移患者优选方案!

据研究显示,肺癌骨转移的发生率大约为10%-15%,没有传染性。好发部位主要位于脊柱和躯干骨近端,发生于脊柱者占50%、股骨占25%、胸骨和肋骨占12%。另外,约46%的肺癌骨转移患者会并发骨转移及骨相关事件(SREs)。若出现严重的SREs,如高钙血症、病理性骨折、脊髓压迫等并发症,患者的生存将进一步缩短,如不加以正确治疗,1年生存率仅为40%-50%。

在既往肿瘤骨转移的治疗中,双膦酸盐类药物一直占据重要地位,但随着地舒单抗临床研究数据的出炉,地舒单抗已经成为了骨转移患者的优选,2020年11月20日,地舒单抗新适应证获批,即用于预防实体瘤骨转移和多发性骨髓瘤中骨相关事件。至此,地舒单抗也成为国内首个且目前唯一获批用于该适应症的骨靶向药物。


本病例由信阳市中心医院肿瘤内一科詹志翔教授提供,该病例患者经过三线抗肿瘤治疗和地舒单抗的抗骨转移治疗后,患者肋部疼痛较前好转,肾功能肌酐较前下降,肺部病灶稳定,且肺部病灶及转移淋巴结达到自发病来的最小状态。


病史简介

患者王某,男性,55岁,于2019年7月4日因确诊右肺肺腺癌两月余入院。

既往病史:2019年06月17日, 因“干咳、伴胸背部疼痛10余天”就诊于河南中医药大学第一附属医院,行EBUS-TBNA检查,病理结果示:(右肺)肺腺癌。

免疫组化检查:TTF-1(+), NapsinA(+) ,P40(),CD56(), Ki-67(约30%)。

分子病理学检测示:EGFR基因无突变,ALK融合基因未见扩增,PD-L1表达阴性。

ECOG评分:1分。

影像学检查:右上肺占位性病变,考虑为肺癌继发感染并肺脓肿形成可能,纵隔及右侧腋窝、右侧肺门、双侧锁骨下窝淋巴结转移。左侧第一肋骨骨质破坏,考虑肋骨转移可能。

图1.2019年7月4日入院后首次影像报告

入院后骨扫描:左侧第1肋,T11、12放射性分布异常浓聚,余骨放射性分布均匀对称,未见异常放射性浓聚或稀疏区。左侧第1肋骨质代谢异常活跃,考虑肿瘤骨转移可能;T12椎体右份及椎弓根骨质密度减低,不除外转移。余部骨质代谢未见明显异常。


图2.入院后骨扫描


入院诊断


右肺腺癌骨转移 T3N3M1Ⅳ期 ,EGFR基因无突变,ALK融合基因未见扩增,PD-L1表达阴性。


治疗经过及疗效评估

一线治疗——首战失利,培美曲塞+卡铂化疗6周期疾病出现进展,PFS为5.5个月


患者于2019年7月14日开始一线治疗采用培美曲塞+卡铂化疗,具体方案为:培美曲塞(500mg/m2) d1 +卡铂(AUC 5) d1 治疗6个周期以及培美曲塞维持治疗,并辅以双膦酸盐类药物(帕米膦酸二钠)抗骨转移治疗。2019年9月16日,化疗2周期后的影像学检查示:与2019年7月4日片比较,右肺上叶空洞较前吸收,右肺上叶斑片影较前减少,右侧腋窝淋巴结较前变小。患者自诉胸背部疼痛较前好转。


图3.化疗2周期前后胸部CT


2019年11月7日,化疗4周期后的影像学检查结果提示:与2019年9年16日片比较右肺上叶肿块稍增大,纵隔及右侧腋窝淋巴结稍增大。疗效评估为疾病稳定(SD)。


图4.化疗4周期前后胸部CT


2020年1月4日,化疗6周期后的影像学检查结果提示,右肺部病灶较前增大,疗效评估为疾病进展(PD),患者胸背部疼痛较前明显加重。该患者2019年7月14日开始一线进行培美曲塞联合卡铂治疗,于2020年1月4日疾病进展,无进展生存期(PFS)为5.5个月。


图5.化疗6周期前后胸部CT


二线治疗——峰回路转,安罗替尼联合多西他赛6周期治疗持续PR


中国临床肿瘤学会(CSCO)指南中IV期无驱动基因、非鳞非小细胞肺癌NSCLC患者的二线治疗,若PS评分为0-2,I级推荐使用多西他赛或纳武利尤单抗。考虑到未发现该患者存在有效突变靶点,且纳武利尤单抗价格昂贵,患者存在多发骨转移病灶,胸背部疼痛加重,患者身体素质尚可,治疗意愿迫切。

由于抗血管生成药物联合化疗,两者发挥协调作用,且目前循证医学证据显示,抗血管生成药物安罗替尼联合多西他赛在含铂双药治疗失败后的非鳞NSCLC中可显著延长患者的PFS,且患者治疗愿望迫切,与家属商议后于2019年1月15日开始行安罗替尼联合多西他赛治疗。

2020年2月因为疫情患者中断多西他赛化疗,期间继续口服安罗替尼治疗,2020年3月患者在当地医院复查胸部CT提示右肺病灶较前缩小。2020年4月份返院后继续采用多西他赛+安罗替尼治疗2个周期,同时继续给予双膦酸盐(帕米膦酸二钠)抗骨转移治疗,2020年5月30日复查胸部CT提示:与2020年1月4日片比较右肺上叶肿块明显减小,疗效评估为部分缓解(PR)。

 
2020年6月30日完成六个周期多西他赛+安罗替尼治疗后复查胸部CT,持续PR。2020年7月开始继续口服安罗替尼,二线后维持治疗。


图6.二线治疗6个月胸部CT


三线治疗——病情稳定,4个周期NP方案+安罗替尼治疗肺部病灶显著缩小


2020年9月21日,患者因肋部疼痛加重,复查胸部CT提示,患者疾病出现进展。右肺上叶可见一分叶团块状软组织密度影,边缘模糊,其内可见空腔影,病变大小约5.8cm×5.3cm,与2020年6月30日片比较右肺上叶肿块较前增大,腋窝及纵隔淋巴结较前增大。


图7.2020年9月21日患者复查胸部CT


此时患者主要症状是左侧肋部疼痛,NRS评分:6分。给予羟考酮缓释片镇痛治疗。同时继续给予帕米膦酸二钠抗骨转移治疗。建议行安罗替尼联合免疫治疗,但因为经济原因,患者仍拒绝考虑使用免疫治疗,在2010年9月,调整治疗方案,继续使用抗血管药物安罗替尼,开始联合NP方案化疗。2020年11月17日,复查胸部CT提示,肺部病灶较前明显减小,纵隔及腋窝淋巴结较前明显减小,疗效评估为PR。


图8.三线治疗2周期复查胸部CT

全新挑战——地舒单抗不影响肾功能,患者肋部疼痛缓解

2021年1月,完成4个周期NP方案+安罗替尼治疗后,疗效评价为持续PR。因患者采用多程含铂方案化疗,出现肾功能异常,肌酐升至140-160mmol/L,考虑患者肿瘤稳定,暂停NP方案化疗,继续使用安罗替尼维持治疗,同时给予护肾药物。

 
虽然患者肺部病灶控制的比较理想,但患者肋部仍有严重疼痛(NRS:5-6分),需要阿片类药物镇痛治疗,同时,护肾治疗后患者的肾功能不全并没有得到明显改善。


图9.三线治疗4周期复查胸部CT

2010年,FDA批准地舒单抗上市,多种获益使之成为双膦酸盐的替代药物,2010年11月,FDA批准地舒单抗用于预防实体瘤骨转移患者的骨骼相关事件(SREs)。相较于双膦酸盐,地舒单抗不通过肾脏清除,对于肾功能的损伤较小。


于2021年3月开始给予地舒单抗120mg,皮下注射,每4周一次。同时继续给予碱化尿液、护肾药治疗,补充钙剂,监测电解质及肾功能情况。患者肋部疼痛较前好转,NRS评分:1分。复查肾功能肌酐较前下降。2021年4月复查CT显示:肺部病灶稳定。且肺部病灶及转移淋巴结达到自发病来的最小状态。


图10.三线治疗6个月后复查胸部CT

治疗中间的主要不良反应:出现2度手足综合征及2度腹泻,给予对症处理后好转。出现肾功能不全,考量多程含铂方案化疗后毒副反应。未出现严重高血压及蛋白尿。未出现咯血等严重毒副反应。


病例总结与思考


本例患者初诊为肺腺癌Ⅳ期伴骨转移,该患者接受了三线治疗,二线治疗后,患者持续PR。但是,针对骨转移灶,患者在接受骨肿瘤切除术后,首先进行双膦酸盐类药物的治疗,对肾脏造成了极大的损伤。
 
骨转移在多种晚期实体瘤中高发,且易并发SRE,SREs会加剧骨痛或出现新的骨痛,严重影响患者生活质量,显著缩短患者生存。治疗骨转移旨在预防和治疗SREs、缓解疼痛、改善生活质量及延长生存期。
 
2010年,FDA批准地舒单抗上市,多种获益使之成为双膦酸盐的可替代药物。与双膦酸盐相比,地舒单抗机制独特,显著缓解疼痛,提升患者生活质量,安全性好,有效降低肾毒性,受到多项国内外权威指南优选推荐。


专家简介

詹志翔 副主任医师


信阳市中心医院肿瘤内一科

中国抗癌协会肿瘤营养治疗专业委员会委员

河南省抗癌协会靶向治疗专业委员会委员

河南省抗癌协会化疗专业委员会委员

河南省抗癌协会食管癌专业委员会委员

河南省呼吸与危重学会肺癌专业委员会委员

信阳市抗癌协会肺癌专业委员会常委

专家点评

骨骼是肺癌转移的好发器官,2019版《肺癌骨转移诊疗专家共识》[4]指出,约10%15%的肺癌患者会诊断出骨转移,如何有效治疗骨转移,是改善肺癌患者生存情况的关键之一。肺癌骨转移起病隐匿,仅有约50%的患者会发生临床症状。接近1/3的患者首发症状为骨转移症状,无原发癌表现,对于诊断有一定的迷惑性。

地舒单抗被称为“骨靶向药物”,这是因为它作为特异性靶向核因子κB受体活化因子配体(RANKL)的完全人源化单克隆抗体,可阻断RANKL/RANK/OPG信号通路,从而抑制破骨细胞活化和发展,减少骨吸收,增加骨密度,并且还能发挥抑制肿瘤生长的作用[1]

 
从机制上可以看出,地舒单抗在阻止破骨细胞的溶骨作用的同时,还能影响破骨细胞的前体,并影响了破骨细胞的存活。这样就可以阻断骨吸收,增加骨密度,更能达到减少骨质破坏,预防SREs的作用。


研究显示,对比唑来膦酸,地舒单抗组显著延迟骨并发症时间达6个月(21.4 vs 15.4月),减少首次及随后骨相关事件15%[2]。针对811例肺癌骨转移患者的亚组分析显示,地舒单抗对于NSCLC骨转移患者的中位生存期(OS)获益明显,较唑来膦酸延长了1.5个月(9.5个月vs 8.0个月)[3]基于地舒单抗优异的临床研究数据,美国国家综合癌症网络(NCCN)指南及欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南均推荐地舒单抗用于肺癌骨转移的治疗[4]

此外,使用双膦酸盐治疗的患者可以转换成地舒单抗治疗,特别当患者出现以下几种情况时:肾功能不全、不能耐受双膦酸盐类的不良反应、对使用双膦酸盐依从性不佳、双膦酸盐治疗过程中发生新的脆性骨折。双膦酸盐通过肾脏代谢,会影响肾功能,对于肾功能不全的患者需要减量影响疗效。

 
地舒单抗不经肾脏代谢,不会对肾脏造成额外负担,对于肾功能不全的患者,无需减量。地舒单抗皮下注射,给药方便快捷,极大提高了临床治疗的依从性。期待地舒单抗的临床实战经验更加丰富和临床研究继续进展,使更多肿瘤骨转移患者从中获益。

专家简介

罗忠民 教授


信阳市中心医院肿瘤内科主治医师

郑州大学肿瘤学硕士毕业

在北大核心期刊上发表论著2篇

擅长晚期恶性肿瘤的内科规范化诊治

参考文献:

[1] Tsuya A, Kurata T, Tamura K, et al. Skeletal metastases in non-small cell lung cancer: a retrospective study.LungCancer.2007;57(2):229-232.

[2] Henry D, Vadhan-Raj S, Hirsh V, et al. Delaying skeletal-related events in a randomized phase 3 study of denosumab versus zoledronic acid in patients with advanced cancer: an analysis of data from patients with solid tumors. Support Care Cancer. 2014 Mar;22(3):679-87.

[3] Scagliotti GV, Hirsh V, Siena S, et al. Overall survival improvement in patients with lung cancer and bone metastases treated with denosumab versus zoledronic acid: subgroup analysis from a randomized phase 3 study. J Thorac Oncol. 2012 Dec;7(12):1823-1829.

[4] 北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会,中国胸外科肺癌联盟.肺癌骨转移诊疗专家共识(2019版)[J].中国肺癌杂志,2019,22(4):187-207.

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