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张翼鷟教授:儿童肿瘤中PD-1/PD-L1抗体的研究现状及应用前景 | 2021 CSCO

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2021年9月25日- 29日,第二十四届全国临床肿瘤学大会暨2021年CSCO学术年会以线上线下相结合的方式召开。本次大会荟萃了中国肿瘤学领域最前沿的研究成果。医脉通特邀中山大学肿瘤防治中心张翼鷟教授介绍了免疫治疗在儿童肿瘤中的探索。

张翼鷟 教授

主任医师 博士生导师

  • 中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科主任

  • 华南肿瘤学国家重点实验室课题组组长

  • 中国抗癌协会血液病转化研究专业委员会副主委

  • CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委

  • CSCO中国抗淋巴瘤联盟儿童及青少年学组常务副组长

  • 中国研究型医院协会儿童肿瘤专业委员会常委

  • 中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会委员

  • 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委(第四、五届)

  • 第一或通讯作者在国内外发表论文170余篇,其中SCI文章60余篇。主持国家自然基金课题面上项目,国家科技重大专项子课题、国际合作项目等科研课题多项。

  • 中国抗癌协会科技成果二等奖1项(第一完成人)

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儿童肿瘤中PD-1/PD-L1单抗的研究现状

相比美国和欧洲等发达国家和地区,我国目前儿童肿瘤的临床研究起步较晚新药研究较少。在儿童肿瘤领域开展新药试验比在成人肿瘤中开展需要面临更大的困难和挑战。体现在以下几个方面:首先,儿科的药物研发成本普遍偏高,且剂型选择也十分严格,因此企业对研发儿科药物的动力不足。

其次,对于从事儿童肿瘤的专科医生来说,除了承受比治疗成人肿瘤更大压力的同时,往往对儿科临床研究设计、实施等缺乏有针对性的培训和指导,迫切需要加强对儿童肿瘤医生的相关培训,培养更多可以做新药临床研究的专科医生;另外,开展儿童肿瘤新药研究临床试验时,家长的顾虑和担忧也成为一定的阻力。因此,对研究者来说开展儿科临床试验的科普宣传能一定程度促进儿童肿瘤新药临床试验的发展。

随着免疫治疗尤其是PD-1抗体在成人肿瘤中取得的巨大成功, 越来越多的研究者开始着手探究其在儿童肿瘤的应用前景。针对这个问题,我们调研了相关的目前已经发表和尚未发表的数据作为研究的一手资料。迄今为止,PD-1单抗帕博利珠单抗和纳武利尤单抗在晚期复发及难治儿童肿瘤患者中各发表了一项临床研究,分别是KEYNOTE-051和ADVL1412研究。

结果显示帕博利珠单抗和纳武利尤单抗在大多数儿童患者中是安全且耐受的。帕博利珠单抗对儿童复发或难治性霍奇金淋巴瘤中疗效显著,另外在一些不常见的肿瘤类型(间皮瘤和肾上腺皮质癌)具有抗肿瘤作用,其机制尚不明确;相似的,纳武利尤单抗单药可以使得复发或难治性非中枢神经系统实体瘤或淋巴瘤的儿童肿瘤从中获益。

然而,在绝大多数病理类型的儿童实体瘤患者中,研究者并不能找到单用PD-1抗体的免疫治疗可使其临床获益的依据。分析其原因,可能是因为大多数儿童肿瘤以肿瘤突变负荷(TMB)低以及PD-L1表达水平低为其特征,对PD-1抗体不够敏感。

而在霍奇金淋巴瘤中可能由于染色体9p24.1染色体的改变等,导致PD-L1的过度表达,使其对抗体治疗有效;另外,研究也发现,在一些dMMR/MSI-H的中枢神经肿瘤的患者中,因为错配修复发生缺陷也能导致其具有较强免疫原性,使其能从PD-1抗体治疗中获益。

为了更加深入探讨在儿童肿瘤中PD-1/PD-L1抗体的研究现状,2020年9月,我们团队对儿童肿瘤PD-1/PD-L1抗体的临床试验现状进行了全面调查,并撰写了相关评述。该评述的主要内容近日被国际肿瘤免疫知名杂志《Journal for immunotherapy of cancer 》接收(影响因子13.75,阙旖医生为第一作者)。

围绕98项2020年在研的儿童肿瘤PD-1/PD-L1抗体的临床试验,针对研究机构分布、研究设计、研究靶点、以及药物靶向联用趋势展开分析,结合PD-1抗体目前在儿童中的研究难点,我们提出中国免疫抑制剂包括PD-1抗体的抗肿瘤药物研发的挑战、趋势与对策。

PD-1抗体目前联用其他药物的方案包括化疗、酪氨酸多靶点激酶小分子抑制剂等。其他免疫检查点抑制剂如LAG-3、CTLA-4抗体与PD-1抗体联合在儿童肿瘤中逐渐展露趋势。另外与细胞免疫治疗如CAR-T细胞的联用也或将成为突破PD-1抗体单用疗效低的瓶颈的有效方案。

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PD-1单抗在儿童肿瘤中的应用经验

2020年,我们团队与南方医科大学南方医院郭海霞教授团队一起协作,回顾性研究了PD-1抗体单用或者联用的儿童肿瘤患者的获益及毒副作用,并分析了与这些预后可能相关的因素。该研究于2021年7月发表在国际知名免疫学杂志《Frontiers in immunology》(影响因子7.5,阙旖医生、王娟主治医生、朱佳副教授为共同第一作者)。

研究纳入了22例从2017至2020年接受PD-1抗体治疗的儿童肿瘤患者。中位随访时间为12.3个月(0-43个月)。所有患者的中位年龄为7.7(1-15)岁,以男性为主(17/22)。大多数接受免疫治疗前至少为2线治疗以上的患者。

对于接受PD-1单抗治疗的霍奇金淋巴瘤的患者,患者获得疾病客观缓解,总体反应率为83.3%。疾病控制率为100%。在所有获得客观缓解的病人中,平均肿瘤靶病灶的改变为-69.6%。霍奇金淋巴瘤对PD-1反应的患者中平均客观缓解时间为1个月(范围1-3个月)。霍奇金淋巴瘤患者的6个月的无进展生存期(PFS)为100%, 12个月PFS为66.7%,尚没有观察到死亡发生。但对于接受PD-1抗体单药治疗的黑色素瘤和伯基特淋巴瘤患者,没有观察到客观缓解率。

而在13例复发及难治的儿童肿瘤患儿接受了PD-1抗体联合治疗中,10例患者(76.9%)获得了疾病控制。其中,PD-1抗体联合地西他滨组在晚期胚胎性横纹肌肉瘤和淋巴上皮瘤样癌中观察到良好的客观缓解率,1例获得完全缓解(CR),2例部分缓解(PR)。

所有纳入研究的患者均未出现严重的治疗相关不良反应事件,提示了PD-1抗体单药在亚洲儿童的血液毒性及非血液毒性的低发生率。另外,联合治疗尤其是联合化疗出现大于3级的不良反应事件可能归因于化疗本身的毒副作用。

总体来说,该研究首次在亚洲儿童人群中回顾性地探索了PD-1抗体单用或联用的有效性及安全性,但由于病例数有限及回顾性研究的局限性,仅仅回顾性研究探讨PD-1单抗在儿童肿瘤中的作用还远远不够。

因此,目前我中心正在开展一项国产PD-1抗体信迪利单抗在进展复发及难治儿童恶性肿瘤的临床研究(NCT04400851)。这是一项剂量爬坡3+3的一期临床研究,旨在探讨国产PD-1单抗信迪利单抗在难治及复发儿童恶性肿瘤中的安全性和有效性。

目前已有10余例患者入组,已经纳入的儿童肿瘤病种涵盖广泛,包括霍奇金淋巴瘤、恶性间皮瘤、尤文肉瘤、间变型室管膜瘤等。我们期待该研究的结果能够推动PD-1抗体在儿童肿瘤中的进展。

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PD-1单抗的安全性初步数据分析

研究者们往往最关注的是儿童相对于成人较脆弱的免疫系统能否抵抗PD-1引起的毒副反应。针对于此,中肿团队目前正在开展一项PD-1抗体在儿童肿瘤中的不良反应研究。初步数据表明,PD-1抗体单药治疗患者耐受性好,所有不良反应均为1-2级,最常见的不良反应为白细胞减少(4/22,18.2%);PD-1抗体联合化疗不良反应发生率为100%,最常见的不良反应是贫血(41/50,82%);最常见的1-2级不良反应是恶心和呕吐;最常见的3-4级不良反应是白细胞减少。

对比PD-1抗体单药治疗和PD-1抗体联合化疗整个不良反应谱发现,联合化疗组患者疲劳,皮肤色素沉着,脱发,食欲下降,恶心,呕吐,贫血,白细胞下降,血小板减少发生率显著高于PD-1抗体单药治疗组。

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免疫治疗在儿童肿瘤中的未来展望

PD-1抗体单用在儿童肿瘤中疗效有限,因此联合治疗的作用值得重视。采用何种联用方式是研究者们值得探索的难题。

举例来说,CTLA-4抗体与PD-1抗体机制不同,却相互补充。CTLA-4抗体动员更多免疫细胞集中到肿瘤微环境中,而PD-1抗体激活被聚集在肿瘤微环境内的免疫细胞发挥功能,使得这场免疫战役战斗力提升。但是,在儿童肿瘤患者中,这种强强联合能否使患儿获益尚不明确。

但从目前仅有的少量经验性研究中看出,如在一项回顾性研究中,Chantel等人报告了9例儿童复发/难治性CNS肿瘤患者,他们接受了伊匹木单抗和纳武利尤单抗。其中,3例患者获得了PR,5例疾病稳定(SD),1例疾病进展(PD)。

总体的客观有效率超过80%。另外有报道一名19岁IV期上皮样肉瘤男性患者接受完一个周期伊匹木单抗和纳武利尤单抗联合治疗后, 肿瘤竟然完全神奇地消退。但是,基于目前只有回顾性研究或者单纯的个案数据,尚不能明确在儿童复发难治肿瘤中,PD-1抗体与CTLA-4单抗的方案是否能使其真正获益。

临床实验数据的缺乏让人望而却步。但我们相信,在接下来的几年来,会有越来越多临床试验的数据在儿童中揭晓,值得我们拭目以待。

作者:中山大学肿瘤防治中心阙旖

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