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赵海涛教授:仑伐替尼+免疫转化治疗获益显著,为不可切除肝癌患者带来生存希望

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*仅供医学专业人士阅读参考

多学科整体管理为肝癌靶免组合治疗中,出现罕见irAEs的患者保驾护航。

本文介绍了一例仑伐替尼(乐卫玛)联合信迪利单抗作为转化治疗手段,治疗仅3个周期,使不可切除肝细胞癌患者实现可切除的真实案例,有力验证了以仑伐替尼为基础的系统治疗在肝癌转化治疗中的重要价值。
 
患者术后继续接受信迪利单抗辅助治疗,却出现了免疫相关性筋膜炎,但在多学科诊疗(MDT)团队的有效干预下,患者症状得到控制。随访至目前,患者无进展生存期(PFS)为18个月,复发后射频治疗,再次进入无瘤生存至今超过29个月。
 
该病例采用靶向+免疫+局部治疗的综合模式,既符合目前肝癌治疗方向的发展趋势,又与免疫治疗3.0理论相一致,患者最终取得了显著的生存获益。

病例背景

免疫检查点抑制剂(ICIs)由于其显著的临床疗效和可接受的安全性已被应用于许多种类型的癌症治疗[1]。不过ICIs的特殊抗癌机制,导致了类似于自身免疫性疾病的副作用(免疫相关不良事件,irAEs)[2]。irAEs可涉及全身多个系统,其中风湿性irAEs还没有得到广泛的认识或很好的描述,尤其是在肝癌患者中。
 
信迪利单抗是一种与程序性死亡受体(PD-1)结合的全人源IgG4单克隆抗体,已被中国批准用于治疗复发或难治性霍奇金淋巴瘤[3]。本病例将其用于不可切除的肝细胞癌患者的治疗。

病例回顾

64岁男性肝癌患者,术后5月出现肝右叶复发和腹腔内转移,随后患者接受仑伐替尼(Lenvatinib)联合PD-1抑制剂(Sintilimab)治疗。信迪利单抗治疗第3周期后,患者接受了腹腔肿物切除术,术后病理提示转移性肝细胞癌,伴坏死。免疫组化Ki-67(index 60%)。随后患者继续接受靶向联合免疫治疗。

信迪利单抗治疗第5周期后,患者出现腰痛,以左侧腰部为著,疼痛剧烈,变换体位、用力、拉伸时明显,查体局部软组织肿胀、压痛。MRI显示左侧腰大肌片状高信号。PET-CT提示左侧腰部肌肉放射性摄取增高,SUVmax4.0。临床诊断考虑为肌炎可能,予以口服泼尼松50mg*3天+25mg*10天,腰痛症状缓解。

继续应用信迪利单抗至第8周期后,患者腰痛复发,以疼痛为主,无明显肌无力,喜固定屈曲位,体位变化受限,体位变化及活动时疼痛剧烈。查体左侧腰椎脊柱旁肿胀、局部压痛明显,无明显皮肤改变。实验室检查肌酸激酶(CK)75IU/L,肌酸激酶MB(CKMB)2.6IU/L,均处于正常区间。

超敏C反应蛋白(CRP)48.15mg/L,白介素-6(IL-6)22.6pg/mL,以上两项均升高。甲胎蛋白(AFP)4.1ng/ml,糖链抗原19-9(CA19-9)52.9U/ml。抗核抗体和肌炎抗体测定均为阴性。MRI提示左侧腰部肌肉片状高信号较前增高。PET-CT提示左侧腰部肌肉放射性摄取增高,SUVmax6.9。结合上述检查结果,诊断考虑为肌肉骨骼相关的irAEs。

进一步对腰部肌肉穿刺活检,结果提示纤维及横纹肌组织,未提示有肿瘤转移和肌肉炎症浸润。根据患者的临床表现、影像学表现及肌肉病理的阴性结果,考虑腰痛的原因为免疫性筋膜炎,予患者50mg泼尼松冲击,并逐步减量,总疗程为50mg*7天+45mg*7天+40mg*7天+37.5mg*7天。同时联合应用雅美罗(一种重组人源化抗人IL-6受体单克隆抗体)240mg。

 
后患者腰痛症状缓解。复查MRI左侧腰部肌肉片状高信号较前显示不清。患者随后恢复第9周期信迪利单抗治疗,之后复查未发现复发及转移征象。另外,在8个周期的治疗后中患者出现了甲状腺炎,甲状腺功能减退,随后接受甲状腺素治疗。随访至目前,患者PFS为18个月,复发后射频治疗,再次进入无瘤生存至今超过29个月。

图1.首次出现背痛时的MRI(A)和PET-CT(B);背痛再发时的MRI(C)和PET-CT(D);背痛消失后的MRI(E)。

治疗经验总结及思考

本研究报告了一例复发性肝癌患者在接受信迪利单抗治疗期间新发的自身免疫性筋膜炎伴发肌炎综合征,接受激素治疗后效果显著。风湿性irAEs的疾病谱很广,最常见的表现为炎性关节炎、多发性肌炎和风湿性多肌痛(PMR),筋膜炎少见[4]
 
其中ICIs诱导的肌炎特征表现为近端肢体无力,伴或不伴肌痛。血浆CK水平多在临床表现出现之前就会升高。大多数肌炎患者自身抗体为阴性,少数患者抗横纹肌抗体、抗核抗体等抗体中的一种或多种为阳性[5]。ICIs诱导的PMR以四肢和躯干近端肢体疼痛、僵硬和活动受限为特点,无肌炎表现。可见,ICIs诱导的肌炎、PMR均与该个案的表现存在显著区别。


目前仅有少许关于ICIs诱导的筋膜炎的文献报道,多为下肢的筋膜炎,伴有明显的水肿、疼痛及局部皮肤改变[6,7]。其影像学表现以MRI提示四肢肌肉及筋膜弥漫性水肿信号为主。本案例以剧烈的腰部肌肉疼痛为主要临床表现,活动时疼痛加剧,缺乏肌无力表现,未见周围关节累及,反复测定CK均未见异常,全层活检排除肿瘤转移及肌炎。MRI异常表现主要集中在腰椎旁腰大肌及筋膜,进一步排除了PMR的可能,最终证实了ICIs诱导的中心筋膜炎的诊断。

虽然目前尚缺乏FDG-PET/CT用于风湿性irAEs诊断的系统研究[8]。在本案例中,我们观察到当患者出现ICIs相关的筋膜炎时,PET/CT显示左侧腰部肌肉放射性摄取增高,这意味着PET/CT在风湿性irAE诊断中具有重要的提示作用。
专家点评

专家简介

王汉萍 教授
北京协和医院呼吸与危重症科
医学博士,副主任医师
毕业于中国协和医科大学临床医学专业,八年制
中国抗癌协会肿瘤微循环专委会委员,
中国肺癌防治联盟肺癌免疫治疗委员会委员,
中国医药教育协会肿瘤化学治疗专委会委员,
北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专委会委员,
北京医学奖励基金会肺癌医学青委会委员,
北京肿瘤学会肺癌专委会委员
ICIs通过去除免疫检查点的抑制作用,激活抗肿瘤T细胞免疫,通过激活的免疫系统来杀灭肿瘤,是除了化疗、靶向治疗之外的第三种全身抗肿瘤治疗方法,近年来在各个瘤种中都得到了极大的发展。然而,激活的免疫系统不可避免的会损害机体的靶器官,产生一系列irAEs。

 
这类irAEs的潜在毒性谱非常广泛,从理论上来讲,全身各个脏器都可能受到免疫系统影响产生不良反应,随着免疫治疗的广泛使用,潜在的罕见不良反应也越来越多的被观察到。其中累及关节、肌肉的风湿性免疫不良反应相对罕见,而其中因肌肉受累引起的肌炎、关节受累引起的关节炎,以及风湿性多肌痛,是其中相对常见的风湿性irAEs。
 
其中ICIs相关的肌炎在临床上多表现为肌无力、肌肉酸痛,如累及颈部肌群、呼吸肌等中轴肌肉,往往为重症肌炎,临床上主要表现为因肌无力导致的吞咽困难、呼吸困难甚至II型呼吸衰竭以及颈部直立困难等。

实验室检查中,基本上所有患者都会存在肌酸激酶的升高。而本患者以肌肉疼痛、无力为主,定位上容易得出肌肉受累的结论,但是临床表现非常特殊,包括异常剧烈的疼痛,体位变化受限,而在激素治疗后缓解缓慢,但肌酸激酶却没有明显的升高,肌活检也为阴性结果,常规肌炎的诊断受到质疑,从临床上可以诊断患者真正的irAEs为免疫相关性筋膜炎,这是一种非常罕见的风湿性irAEs。

 
另外,该患者的PET-CT和MRI也有非常特殊的表现,在诊断中起到重要作用。患者的PET-CT呈现腰大肌明显的弥漫高代谢,一方面需要除外肿瘤转移,另一方面也提示局部非常活跃的炎症,结合活检阴性和CK不高,对筋膜炎的诊断起到重要的提示作用;MRI呈现的肌肉肿胀及筋膜水肿,同样具有非常重要的提示意义,所以PET-CT和MRI都可以在这些炎症疾病的诊断中起到重要作用。
 
同时,患者的激素治疗,疗效也非常有特点,不同于一般肌炎在激素治疗后疼痛会快速缓解,筋膜炎的疼痛在激素治疗后仍可持续较长时间,缓解相对缓慢,因此,对于筋膜炎患者,在激素治疗的同时,可加强止痛治疗以缓解症状。

同时,这也是1例在筋膜炎缓解后,成功重启ICIs治疗的病例,患者最终获得完全缓解的疗效,同时并没有出现筋膜炎的复发。本例提示,当患者的irAEs表现为筋膜炎时,尽管疼痛症状突出,但是不会累及重要脏器而引发危及生命的情况,因此在irAEs成功转归后,完全可以尽可能重启ICIs治疗,使患者疗效获得最大化。而irAEs的出现,本身就可能提示更好的免疫治疗疗效。

专家简介

赵海涛 教授
北京协和医院肝脏外科,主任医师,博士生导师
中国临床肿瘤学会(CSCO) 肝癌专家委员会常务委员,
中国微循环学会肝脏专业委员会秘书长及副主任委员,
北京大学校友会理事,
欧美同学会医师协会副秘书长,
欧美同学会医师协会青委会主委,
欧美同学会医师协会肝胆分会秘书长,副主委
科技部重大项目评审专家,
国家药品监督管理局医疗器械审评专家,
HBSN(SCI收录IF: 7.293)杂志副主编
WJG(SCI收录IF: 5.742)杂志编委,
中国社会福利基金会-肿瘤精准免疫治疗公益基金创始人,
国家万人计划专家(领军人才)

以通讯作者发表SCI学术论文122篇,总影响因子978.805分,总他引次数超过5300次,H-index35。

我们提出的免疫治疗3.0(立体治疗stereotactic therapy)有望让无法手术的肝细胞癌患者实现降期,进一步获得转化切除的机会[11]。对于有肝外转移的患者,短期内免疫联合靶向及局部治疗的转化手术目前处于尝试阶段,根据我们的经验,术后持续一段时间的免疫治疗有助于预防复发。

 
此例患者出现了非常难以判断的irAEs,如果不能明确并加以处理,患者症状持续加剧,可能导致免疫治疗中止。遵循患者受益最大化原则,我们希望不但能治疗患者目前的症状,还能够继续免疫治疗。
 
本案例患者在术后出现症状后,得到了协和irAEs MDT团队全程强大支持,密切地即时评估,拨开重重迷雾,最终将irAEs诊断为极其罕见的中心筋膜炎,并获得了有效的治疗干预,患者症状缓解,并于之后恢复ICIs用药,未再出现类似症状,使患者在术后获得比较长时间的无瘤生存。

irAEs可以以任何一种形式出现在任何一个部位,而且十分难以判断,这对我们临床治疗团队提出了更高的要求,对待每一个患者都要有十足的耐心,即时的沟通,全程的监控,以及全学科的支持。临床治疗团队除了需要不断学习,还要付出大量时间与患者即时互动,才能做到第一时间发现问题,并解决问题,从而达到个体化最优治疗效果,将更多的晚期肝癌病人转化到无瘤生存,向治愈方向努力。

参考文献

[1]Park Y J, Kuen D S, Chung Y. Future prospects of immune checkpoint blockade in cancer: from response prediction to overcoming resistance[J], 2018, 50(8): 1-13.

[2]Postow M A, Sidlow R, Hellmann M D. Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade[J]. N Engl J Med, 2018, 378(2): 158-168.

[3]Hoy S M. Sintilimab: First Global Approval[J]. Drugs, 2019, 79(3): 341-346.

[4]Roberts J, Ennis D, Hudson M, et al. Rheumatic immune-related adverse events associated with cancer immunotherapy: A nationwide multi-center cohort[J]. Autoimmun Rev, 2020, 19(8): 102595.

[5]Haddox C L, Shenoy N, Shah K K, et al. Pembrolizumab induced bulbar myopathy and respiratory failure with necrotizing myositis of the diaphragm[J]. Ann Oncol, 2017, 28(3): 673-675.

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[7]Toussaint F, Hammon M, Erdmann M, et al. Checkpoint inhibitor-induced eosinophilic fasciitis following high eosinophilia associated with complete response[J]. Rheumatology (Oxford), 2019, 58(10): 1875-1877.

[8]Decazes P, Bohn P. Immunotherapy by Immune Checkpoint Inhibitors and Nuclear Medicine Imaging: Current and Future Applications[J]. Cancers (Basel), 2020, 12(2).

[9]Zhang S, Sun K, Zheng R, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2015[J]. Journal of the National Cancer Center, 2021, 1(1): 2-11.

[10]Vogel A, Cervantes A, Chau I, et al. Hepatocellular carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[J]. Ann Oncol, 2018, 29(Suppl 4): iv238-iv255.

[11]Yang X, Xu H, Zuo B, et al. Downstaging and resection of hepatocellular carcinoma in patients with extrahepatic metastases after stereotactic therapy[J]. Hepatobiliary Surg Nutr, 2021, 10(4): 434-442

*此文仅用于向医学人士提供科学信息,不代表本平台观点

 

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