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奥希替尼耐药,竟是因为转化为了大细胞神经内分泌癌?

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*仅供医学专业人士阅读参考
明确奥希替尼耐药机制,有利于后续科学治疗与管理!

肺癌是世界范围内死亡率最高的癌种,其中,非小细胞肺癌(NSCLC)占全部肺癌病例的 85%,表皮生长因子受体(EGFR)是NSCLC中常见的致癌基因之一,在亚洲人群中 51.4%的晚期NSCLC腺癌病例中可观察到EGFR突变,而白种人群的突变率约为20%[1]

奥希替尼是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI),可用于EGFR 19外显子缺失(19Del)或21外显子L858R 突变的晚期NSCLC的一线治疗,还可用于一代、二代EGFR-TKI耐药后携带T790M 突变的患者。约有50%患者使用一代、二代EGFR-TKI耐药是因为发生了T790M 突变 [2]

几乎所有患者使用 EGFR-TKI治疗都会发生耐药,奥希替尼耐药机制的探索成了临床上大家关注的热点问题。已经报道了使用奥希替尼治疗的 EGFR 依赖性耐药机制(如 C797S 突变)、旁路激活机制(如MET扩增)和组织学转化机制(如小细胞转化)[3]等。Journal of Medical Case Reports报告了一个EGFR T790M突变肺腺癌患者在奥希替尼治疗后转化为大细胞神经内分泌癌(LCNEC)的罕见病例[4],为奥希替尼耐药治疗提供了另一个思路。

案例介绍:

奥希替尼后线治疗,耐药后出现病理类型转化


2016年8月,一名具有46年吸烟史的64岁亚洲男性,因劳力性呼吸困难,进行性加重1周入院。检查显示右肺中叶肿块、右侧肺门淋巴结肿大、双侧肺结节、右侧胸腔积液伴胸膜结节,腹膜、肠系膜和网膜中可观察到结节。

右中叶经支气管取活检标本,组织病理学显示腺癌;分子分析显示:癌胚抗原(CEA)呈阳性,突触素呈阴性(图1),EGFR 19Del阳性。

图 1.组织病理学结果( a-c 活检标本的组织病理学结果:a.苏木精和伊红染色、b.CEA染色、 c.突触素染色; d-f 胸膜活检标本的组织学:d.苏木精和伊红染色、e.CEA染色、 f.突触素染色。)

患者一线接受阿法替尼治疗,获得部分缓解(PR)。17 个月后,计算机断层扫描 (CT) 显示右中叶原发病变进展,新转移至右胸膜,遂接受五个周期的卡铂和培美曲塞(PEM)作为二线治疗方案,疾病稳定(SD)。一个周期的 PEM 维持治疗显示右肺中叶和胸膜的病变仍在进展。

于是,患者接受了六个周期的多西他赛联合阿法替尼治疗,疗效评估显示无效。于是进行液体活检,显示EGFR T790M突变,随后患者接受奥希替尼治疗。在维持了4个月的SD状态,随后发生了右侧胸膜转移并快速进展。进行了 CT 引导的胸膜活检,并通过组织学检查确定了以CEA阳性和突触染色为特征的 LCNEC(图 1,d-f )。

基因检测分析显示EGFR 19Del阳性但无T790M突变,因此患者接受卡铂和依托泊苷(VP-16)的联合治疗,患者病情稳定了 3 个月。卡铂和VP-16治疗三个周期后,疾病发生进展,右侧胸膜转移,改为氨柔比星(AMR)治疗,一个周期后,患者出现上腔静脉综合征,在初次就诊41个月后死亡。

图2.患者治疗史

病例分析:

组织活检和基因检测可为EGFR靶向药耐药提供解决方案


本文报告了EGFR T790M阳性腺癌患者在奥希替尼治疗后转化为19Del突变、 T790M阴性LCNEC的一个罕见案例。LCNEC转化与SCLC转化的发病机制类似 ,导致神经内分泌分化的潜在机制可能是视网膜母细胞瘤 1 (RB1) 和肿瘤蛋白53的(TP53)失活。在转化前和转化后的 EGFR 突变肺腺癌中观察到RB1和TP53失活 [5]

再活检在研究 EGFR TKI 耐药机制方面具有关键作用,但先前的研究报告称,再活检率约为50% [6, 7]。不进行再活检的原因是无法进行再活检(5%)、体能状态恶化 (4%)和患者拒绝 (22%) [8]。在本案例提示,病理类型转化为LCNEC是EGFR-TKI耐药的潜在机制,患者在出现病理类型转化后接受了化疗(图 3)。目前,NEC的治疗主要以SCLC的化疗方案为主。

图3.晚期EGFR突变NSCLC患者的治疗流程

总之,本文报告了一例在奥希替尼治疗后EGFR T790M阳性腺癌转化为 LCNEC患者。疾病进展后肿瘤的再活检有助于确定奥希替尼耐药的机制并指导后续的有效治疗。

参考文献:

[1].Shi Y, Au JS, Thongprasert S, et al. A prospective, molecular epidemiology study of EGFR mutations in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology (PIONEER). J Thorac Oncol. 2014;9: 154–62.

[2].Jänne PA, Yang JC, Kim DW, et al. AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant nonsmall-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015;372:1689–99.

[3].Minari R, Bordi P, Tiseo M. Third-generation epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors in T790M-positive non-small cell lung cancer: review on emerged mechanisms of resistance. Transl Lung Cancer Res. 2016;5:695–708.

[4].Miyazaki S, Kuno Y, Hayai S, Teramachi R, Yamashita R, Saito Y, Higuchi K, Nara Y, Ikeda T. An EGFR T790M-mutated lung adenocarcinoma undergoing large-cell neuroendocrine carcinoma transformation after osimertinib therapy: a case report. J Med Case Rep. 2020 Aug 7;14(1):122. doi: 10.1186/s13256-020-02447-0. PMID: 32762742; PMCID: PMC7412784.

[5].Lee JK, Lee J, Kim S, et al. Clonal history and genetic predictors of transformation into small-cell carcinomas from lung adenocarcinomas. J Clin Oncol. 2017;35:3065–74.

[6].Kawamura T, Kenmotsu H, Taira T, et al. Rebiopsy for patients with nonsmall-cell lung cancer after epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor failure. Cancer Sci. 2016;107:1001–5.

[7].Ichihara E, Hotta K, Kubo T, et al. Clinical significance of repeat rebiopsy in detecting the EGFR T790M secondary mutation in patients with non-small cell lung cancer. Oncotarget. 2018;9:29525–31.

[8].Zhou J, Zhao C, Zhao J, et al. Re-biopsy and liquid biopsy for patients with non-small cell lung cancer after EGFR-tyrosine kinase inhibitor failure. Thorac Cancer. 2019;10:957–65.

审批编号CN-80654 过期日期2021-12-31

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