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EGFRm+ NSCLC 脑转移 TKI 的治疗优选

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*仅供医学专业人士阅读参考
对于初治EGFRm+伴脑转移患者,奥希替尼显著降低患者 52%的CNS进展风险。
肺癌是我国最常见的恶性肿瘤,45%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者出现中枢神经系统(CNS)转移,40%-50% NSCLC 脑转移病变原发于肺部,10%-20%的患者在初诊时已发生脑转移,在整个疾病病程中约 50%的患者会发生脑转移[1],NSCLC 患者发生脑转移后自然生存期仅为 1-2 个月[2]


驱动基因阳性的 NSCLC 患者脑转移因其发生率更高(III 期肺腺癌患者脑转移发生率为40%-50%[3]),使得这类患者成了临床关注的热点。
NSCLC 脑转移:患病率高、预后差

驱动基因阳性NSCLC 患者脑转移发生率更高

CNS 转移性肿瘤包括脑实质转移(BM)和软脑膜(LM)转移。LM 较 BM 少见,但预后更差。近年来,随着肺癌发病率上升,诊疗技术不断发展,使患者生存期延长,肺癌 CNS 转移的发生和诊断率也逐年升高。有哪些晚期/远处转移的NSCLC 的检测方法[4-5]有助于临床医生的诊断呢?

脑实质病灶切除:经手术切除或活检证实为肺来源的转移瘤。

√ 头颅磁共振(MRI):增强 MRI 对微小病灶、大水肿和 LM 转移较增强 CT 敏感,也是发现 BM 的首选的影像学检查方法。

√ 头颅计算机断层扫描(CT):有头颅 MRI 检查禁忌症/无条件进行 MRI 检查的患者应行脑增强 CT。

√ 脑脊液脱落细胞学/细胞块病理检查:可行多次、但不超过 3 次为宜。CNS 转移尤其是 LM 转移的患者可出现脑脊液压力增高,蛋白含量增高,通过腰椎穿刺可行脑脊液检测可确诊。

√ 分子病理检测:对于晚期腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌,应在诊断的同时进行基因检测,特别是表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)及 ROS1等驱动基因的检测。

晚期/远处转移的NSCLC 脑转移检测方法

NSCLC 患者发生脑转移后其生活质量明显降低,而传统的手术、立体定向放疗(SRS)和全脑放疗(WBRT)的生存期也只有 3-6 个月[6]。手术、SRS、WBRT 及化疗等治疗手段的综合应用在一定程度上改善了患者的生活质量,延长了生存期。因此综合治疗是原则,不同治疗手段的合理组合和顺序安排,对延长患者生存期和提高生活质量有着重要意义。

NSCLC 脑转移的传统治疗方式获益有限

既然NSCLC脑转移的传统治疗方式获益有限,那么 EGFR-TKI 联合放疗能否增加 CNS转移的疗效呢?其理论基础是什么?

完整的血-脑屏障(BBB)结构限制 TKI 进入 CNS,TKIs入脑浓度有限;CNS 转移和放疗能够破环 BBB 的完整性,增加血脑屏障的通透性,导致 TKIs 入脑浓度增加;增加 EGFR 突变型 NSCLC 细胞对放疗的敏感[7-8]。EGFR TKI 联合放疗成为了 EGFRm +NSCLC 脑转移可选择的治疗策略之一。

而人体的 BBB 可阻止有害物质进入脑组织,选择性地将有害物质泵出脑外,只允许小分子和脂溶性高的物质通过[9],大部分化疗药物由于分子结构过大,一般无法通过,肿瘤细胞可通过外排泵将化疗药物泵出[10]。CNS 转移可能会破坏完整的 BBB[8], CNS 转移的药物疗效很大程度上取决于它的血脑屏障穿透率[11]BBB 透过率高的药物对颅内病灶效果更佳[12]

药物入脑是 BBB 内流与外流机制综合作用的结果

随着表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)在临床实践中的广泛应用,不同药物对 BBB 的透过率各不相同。临床医生在实践中该如何处理?
三代 TKI 奥希替尼自上市以来,有多个试(实)验证实该药较其他 TKI 更易通过 BBB,亦能穿透健康受试者完整的BBB,控制CNS 转移疗效显著[13-15]。在2019 年欧洲肿瘤学会(ESMO)年会上,肺癌领域的研究进展亮点颇多,让我们来盘点一下:
ESMO2019 年会上,从 ASTRIS[16]研究的数据可以看到,奥希替尼治疗 T790M 阳性伴无症状稳定 CNS 转移的晚期 NSCLC 患者整体 ORR(客观缓解率)=55%,mPFS(中位无进展生存期)=9.7 个月。

FLAURA[17]的研究,对于基线存在 CNS 转移的患者,相比第一代 EGFR-TKI,奥希替尼可以降低 52%的颅内疾病进展风险。奥希替尼对于合并无症状 CNS 转移的 EGFRm+ NSCLC, 具有非常明确的治疗作用。奥希替尼一线治疗可以延长患者出现 CNS 转移的时间,并降低其进展率。
ASTRIS:奥希替尼 真实世界 CNS 疗效

•ASTRIS 是一项开放标签的基于真实世界的国际性单臂治疗研究,旨在探索奥希替尼在有 EGFR- TKI 治疗史的 T790M 阳性晚期 NSCLC 成人患者中的疗效及安全性

FLAURA:CNS 全分析集 PFS

FLAURA:CNS 可评估疗效集 ORR

临床上对于 LM 患者,又该如何处理?

2019 年欧洲肺癌大会(ELCC)上,AURA[18]系列研究(AURA 扩展队列、AURA2、AURA3及AURA17),分析了奥希替尼80mg QD 合并脑膜转移患者中的活性。共纳入22例T790M突变的 LM 晚期 NSCLC 患者,其中亚洲人占了 82%。由此可见奥希替尼 80mg 不仅对 CNS 转移有效,对 LM 也有效(包括在疾病进展后使用)。

AURA LM:奥希替尼 80mg 疗效抢眼

HANSHIN2016[19]:奥希替尼 80mg 治疗 LM

奥希替尼治疗难治性 LM 效果可能更佳[20]

2018 肺癌脑(膜)转移诊断治疗共识[21]:对于脑(膜)转移伴有EGFR突变阳性的NSCLC,推荐 EGFR-TKI 为首选治疗。

BRAIN:对于 EGFRm+患者,先行 TKI 再行放疗获益明显[22]

vEGFR 突变阴性的脑(膜)多发转移,放射治疗、全身化疗、鞘内化疗仍然是主要的治疗方法。

▎小结:


1.脑转移是肺癌远处转移的最常见部位之一,传统治疗方式获益有限;

2.NSCLC脑转移推荐行 EGFR 基因检测,EGFRm+NSCLC 脑(膜)转移TKI一线优选奥希替尼;

3.对于初治EGFRm+伴脑转移患者,奥希替尼显著降低患者 52%的CNS进展风险;

4.奥希替尼80mg治疗脑膜转移,疗效抢眼,中位PFS11.1 个月,中位OS18.8个月;

5.对于EGFRm+NSCLC 脑转移,先行TKI再行放疗获益明显;


6.EGFRm- NSCLC脑转移:放疗、全身化疗、鞘内化疗是主要的治疗方案。

参考文献:
[1].Rangachari D, et al. Lung Cancer. 2015; 88(1):108-111.
[2].石远凯, 等. 中国肺癌杂志. 2017, 20(1):1-13.
[3]. Preusser M, et al. ESMO Open. 2018; 3(1): e000262.
[4].Chin J Lung cancer, January 2017, Vol.20, No.1
[5].驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移诊治上海专家共识( 2019 年版)
[6].Tan CS, et al. Lung Cancer. 2017; 108: 29-37.
[7].Kong LL, et al. Chronic Dis Transl Med. 2017 Dec 12;3(4):221-229.

[8].Zhang J , et al. Cancer Lett. 2014 Aug 28; 351(1):6-12.[
[9].Steeg PS, et al. Nat Rev Cancer. 2011; 11(5): 352-63.
[10].Abbott NJ, et al. Neurobiol Dis. 2010; 37(1): 13-25.
[11].Haiying C, et al. Lancet Oncol. 2018; 19(1): e43-e55
[12].Valiente M et al. Trends Cancer. 2018; 4(3): 176-196.
[13].Ballard P, et al. Clin Cancer Res. 2016; 22(20): 5135140.0
[14].Varrone A. poster #CT013. AACR. Chicago. 14-18/04/2018
[15].Ligang Xing et al. P1.13-25, 2018 WCLC.
[16].ESMO 2019 1521P
[17].J Vansteenkiste at ESMO Asia 2017
[18].Myung-Ju Ahn, et al. 105O, 2019 ELCC.
[19].Akazawa Y, et al. WCLC2019
[20].Ronan Flippot, et al.2018 WCLC, P1.01-19.
[21].Yi-long Wu, CTONG 1201, 2016,WCLC Plenary 4570
审批编号CN-68497 过期日期 2021-11-12

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