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周建英教授:赛沃替尼获得2021版CSCO指南推荐,开启中国MET靶向治疗新纪元

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*仅供医学专业人士阅读参考
赛沃替尼的上市为中国肺癌患者带来更多的机会和曙光。
2021年6月22日,赛沃替尼在中国获批上市,用于治疗存在MET14号外显子跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。作为国内首个且目前唯一获批的MET抑制剂,赛沃替尼打破了以往无药可用的困境,为中国此类患者提供了全新的靶向治疗选择。在2021版的《中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南》上,赛沃替尼也被列为治疗MET14号外显子跳跃突变的II级推荐用药。

医学界肿瘤频道有幸邀请到赛沃替尼获批注册研究的主要研究者之一、浙江大学医学院附属第一医院周建英教授就我国MET通路异常肺癌的诊疗现状及赛沃替尼的应用前景进行解读。
获得2021版CSCO指南推荐,
赛沃替尼为国内肺癌患者带来更多新曙光
在2021年CSCO年会上,2021版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》(后称《指南》)的更新内容得到了正式公布。其中,在晚期NSCLC的靶向治疗中,《指南》新增了MET14号外显子跳跃突变的用药推荐,在II级推荐中推荐了赛沃替尼(3类证据)作为一线未用靶向治疗患者的治疗选择。
周建英教授指出:“随着肺癌罕见靶点药物的接连研发和上市获批,我们的CSCO《指南》也进行了内容上的不断更新。基于赛沃替尼在中国人群临床研究的成功以及在中国获批上市,自然也获得国内《指南》推荐,成为了中国MET14号外显子跳跃突变患者的治疗新基准。”
作为肺癌的驱动基因之一,MET14号外显子跳跃突变是临床上可靶向治疗的重要靶点,赛沃替尼作为创新的高选择性MET抑制剂,在注册临床研究中取得了亮眼的成绩。
中国是肺癌发病大国,
“罕见靶点”其实并不“少见”
在我国,肺癌发病率和死亡率均位居恶性肿瘤首位。最新数据显示,2020年,中国有超过81万人新患肺癌,超过71万人死于肺癌[1]
靶向治疗开启了肺癌精准治疗的新时代,为存在驱动基因突变的患者带来了更好的治疗手段。特别是随着基因检测技术的发展,除了EGFR、ALK等常见、少见靶点外,MET、RET、ROS1等“罕见靶点”也逐渐引起重视。
MET通路异常在肺癌中以多种形式出现,包括MET14号外显子跳跃突变、MET扩增、MET蛋白过表达和MET融合。其既可以作为NSCLC的原发驱动基因,也可以作为继发驱动基因。比如,MET扩增是EGFR等驱动基因突变患者接受TKI治疗后获得性耐药的重要机制;MET14号外显子跳跃突变作为原发驱动基因,在肺癌的总体发生率为3%-4%[2],较为罕见。“在赛沃替尼临床试验中,我们中心一共筛查了29例患者,最终只有5例患者入组,可见筛查失败率很高,这也反映了MET14号外显子跳跃突变确实很少。”周建英教授说道。
不过,虽然MET14号外显子跳跃突变的发生率较低,但由于我国肺癌患者基数庞大,因此存在MET14号外显子跳跃突变的患者也为数不少。以往此类患者以化疗和免疫治疗为主,但疗效并不理想。

 
既往一项临床研究[3]发现,MET14号外显子跳跃突变患者接受一线化疗的中位总生存期(OS)只有6.7个月,相比EGFR突变阴性患者(11.2个月)的预后更差。免疫治疗方面,一项对24例接受免疫治疗的MET14号外显子跳跃突变患者的分析[4]中,客观缓解率(ORR)为17%,中位无进展生存期(PFS)仅为1.9个月,疗效未达到预期。

所幸的是,作为国内首个且目前唯一获批MET14号外显子跳跃突变适应证的全新一代高选择性MET抑制剂,赛沃替尼的上市填补了国内MET抑制剂的空白,为国内此类患者提供了全新的靶向治疗选择。
疗效与安全性兼备,
赛沃替尼为患者带来显著获益
赛沃替尼在中国获批上市是基于一项中国II期临床研究结果,由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头,在全国32家医院开展。该研究结果在2019年美国癌症研究协会年会(AACR)首次公布,全文于2021年6月发表于《柳叶刀·呼吸医学》(The Lancet Respiratory Medicine)[5]
研究共纳入70例局部晚期或转移性MET14号外显子跳跃突变阳性,组织学类型为肺肉瘤样癌(PSC)或其他NSCLC亚型的患者。患者此前接受过至少一线系统性治疗(或不耐受),且出现病情进展或不能耐受治疗毒性,接受赛沃替尼(体重≥50kg剂量为600mg,体重<50kg剂量为400mg)治疗,每日一次口服,21天为一个周期,治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
研究结果显示,独立评审委员会(IRC)评估的ORR为42.9% (95% CI 31.1%-55.3%),疾病控制率(DCR)为82.9%,有7例(10%)患者持续12个月或更长时间的缓解,中位PFS为6.8个月,中位OS为 12.5个月。
此外,亚组分析显示,在肺肉瘤样癌人群中,ORR为40%,中位缓解持续时间为17.0个月,中位PFS为5·5 个月 ;在脑转移患者中,ORR达47%,DCR达93%,中位PFS达6.9个月。
赛沃替尼治疗MET14号外显子跳跃突变患者,临床疗效好,ORR、OS等数据可观,而且安全性很好,即使发生不良事件也都是非常轻微的,很少有患者因不良事件而停止治疗。”周建英教授表示,“赛沃替尼对MET14号外显子跳跃突变患者具有显著的临床获益,其上市为此类患者带来了延长生存的机会。”
从2021年6月22日获批,赛沃替尼至今已经上市两个多月,其在临床实践中的表现同样出色。“在我们医院,赛沃替尼目前主要用于后线治疗。而在这些接受赛沃替尼治疗的患者中,可以观察到,肿瘤相比之前缩小或稳定,且药物安全性良好。”周建英教授表示,未来希望赛沃替尼能够尽快纳入医保,从而减轻患者的经济负担,让更多的患者能够从中获益。
精准治疗,检测先行,
如何精准发现MET靶点异常?
在新版《指南》中,对于晚期NSCLC患者,推荐MET扩增和MET14号外显子跳跃突变等基因通过单基因检测技术或二代测序技术(NGS)在肿瘤组织中进行,若组织标本不可及,可考虑游离/循环DNA(cf/ctDNA)进行检测。该推荐为II级推荐,这也体现出国内肺癌专家对于MET靶点检测的高度重视。

精准治疗,检测先行,周建英教授强调了对MET14号外显子跳跃突变精准检测的重要性。目前,MET14号外显子跳跃突变检测已获得各大指南一致推荐。临床上建议有条件的患者尽可能进行基因突变的筛查,无论是一代/NGS还是RT-PCR技术,在基因检测可及的情况下,患者应尽可能确认基因突变情况,若组织标本不可及,血液标本也可作为重要的补充。“临床上我们一般对接受一线治疗的初治患者都会进行MET14号外显子跳跃突变检测。”周建英教授说道。

不过,由于基因突变位点的复杂性与多样性,临床上也反映出在MET14号外显子跳跃突变基因检测方法及解读规范上仍存在一系列问题,未来仍需要提高检测意识,建设标准化基因检测平台,优化基因检测技术,以及建立和统一检测质控标准等。
从MET14号外显子跳跃突变到MET扩增,赛沃替尼有望惠及更多患者

MET扩增是EGFR-TKI治疗后的耐药机制之一,一/二代EGFR-TKI耐药后发生率[6-7]为5%-21%,三代EGFR-TKI耐药后发生率[8-9]为15%-30%。
MET扩增的检测方法主要包括荧光原位杂交技术(FISH)、NGS、免疫组化(IHC)等方式,其中临床上组织FISH仍然是MET扩增的金标准。
“MET扩增的患者采用赛沃替尼治疗也具有较好的效果,中位PFS达10个月左右。”周建英教授谈到。赛沃替尼用于MET扩增已经在临床研究中显示出较好的抗肿瘤活性。TATTON研究[10]纳入EGFR抑制剂耐药后MET扩增患者,接受赛沃替尼+奥希替尼治疗。

 
结果显示,对于一/二代EGFR-TKI治疗耐药的患者,无论有无T790M突变,赛沃替尼+奥希替尼治疗的ORR均可达到64%-67%,中位PFS为10个月左右。对于奥希替尼耐药合并MET扩增人群,通过赛沃替尼联合奥希替尼治疗的ORR为20%,中位PFS为5.4个月。该研究结果提示,赛沃替尼+奥希替尼能有效地治疗EGFR抑制剂耐药合并MET扩增的患者。

作为国产原研1类新药,赛沃替尼多次登上国际大舞台,其上市预示着国内MET14号外显子跳跃突变药物研发与转化实现重要突破,与国际药物研究转化水平保持一致。从MET14号外显子跳跃突变到MET扩增,从肺癌到泛瘤种(胃癌、肾癌)治疗,未来将进一步探索赛沃替尼在MET通路异常肿瘤中的临床应用价值,进而惠及更多患者。


专家简介

周建英 教授

浙江大学博士生导师,教授

浙江大学医学院附属第一医院呼吸危重症医学科主任

肺部疾病诊疗中心主任

全国首批呼吸专科医师培训基地主任

中华医学会呼吸病分会全国常委

中华医学会呼吸病分会肺癌学组副组长

中国医促会胸部肿瘤分会副主委

浙江省医师协会呼吸医师分会会长

浙江省医学会呼吸病分会前任主任委员

浙江省抗癌协会肺癌专业组副主任委员

参考文献:

[1]Sung H, Ferlay J, Siegel R L, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2021, 71(3): 209-249.

 
[2]Guo R, Luo J, Chang J, et al. MET-dependent solid tumours – molecular diagnosis and targeted therapy[J]. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(9):569-587.

 
[3]Gow CH, Hsieh MS, Wu SG, et al. A comprehensive analysis of clinical outcomes in lung cancer patients harboring a MET exon 14 skipping mutation compared to other driver mutations in an East Asian population[J]. Lung Cancer. 2017; 103:82-89.

 
[4]Sabari J K, Leonardi G C, Shu C A, et al. PD-L1 expression, tumor mutational burden, and response to immunotherapy in patients with MET exon 14 altered lung cancers[J]. Annals of Oncology, 2018, 29(10): 2085-2091.

 
[5]Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2021.

 
[6]Pasquini G, Giaccone G. C-MET inhibitors for advanced non-small cell lung cancer[J]. Expert Opin Investig Drugs. 2018;27(4):363-375.

 
[7]Bean J, Brennan C, Shih JY, et al. MET amplification occurs with or without T790M mutations in EGFR mutant lung tumors with acquired resistance to gefitinib or erlotinib[J]. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(52):20932-7.

 
[8]Ramalingam SS, Cheng Y, Zhou C, et al. Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib: preliminary data from the phase III FLAURA study. 2018 ESMO Congress. Abstract LBA50.

 
[9]Wang Y, Li L, Han R, et al. Clinical analysis by next-generation sequencing for NSCLC patients with MET amplification resistant to osimertinib[J]. Lung Cancer. 2018;118:105-110.

 
[10]Lecia V Sequist, Ji-Youn Han, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study[J]. Lancet Oncol. 2020;21(3):373-386.
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