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新型ADC药物=肺癌患者新希望?来看看TROP2、CEACAM5、c-MET ADC药物的表现

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谈及抗体偶联药物(ADC)在非小细胞肺癌(NSCLC)领域的应用,HER2、HER3、TROP2、CEACAM5、c-MET等靶点的ADC药物接连“横空出世”,并在NSCLC的后线治疗中进行了不同尝试,可谓是打开了NSCLC靶向治疗的“新大门”。2021年国际肺癌研究协会(IASLC)世界肺癌大会(WCLC)于2021年9月8日至14日以线上会议的形式举办。近畿大学(KindaiUniversity)Hidetoshi Hayashi教授总结了在肺癌领域的ADC药物的原理及其临床应用,本文将总结TROP2、CEACAM5、c-MET靶点的相关药物。

TROP2

TROP-2是一种跨膜蛋白,在多种细胞信号转导途径中起作用,与细胞增殖、分化相关。早在1981年,TROP-2就首次在人绒毛膜癌细胞系中被发现并定义。随着探索的不断深入,TROP-2在人体正常组织中表达很低或几乎不表达,而在多种肿瘤中表达明显升高,如乳腺癌、子宫颈癌、尿路上皮癌、肺癌等。
TROP-2的过度表达不仅能够通过JAK/STAT、Bax、Bcl-2、ERK、Akt等通路促进肿瘤细胞增殖、分化和转移;而且能够使PARP1表达增加,导致DNA复制增加和损伤累积;此外,TROP-2的胞内结构域(ICD)还可以促进肿瘤细胞增殖,诱导上皮间充质转化,促进肿瘤细胞迁移、侵袭和抗凋亡,从而最终导致肿瘤进展。
TROP-2在多个瘤种过表达并参与肿瘤的发生发展,使其成为了抗肿瘤治疗探索中备受关注的新兴靶点。基础研究显示,敲除或抑制TROP-2表达可抑制肿瘤细胞的增殖及活动;临床数据表明,TROP-2过表达与多种肿瘤的不良预后相关。由此可见,TROP-2在肿瘤靶向治疗和疗效预测方面均极具潜力。

图1 TROP2作用机制示意
  • Sacituzumab govitecan在乳腺癌治疗中的应用

A.Bardia等人发起的一项在三阴性乳腺癌(TNBC)中的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果显示:Sacituzumab govitecan取得了积极疗效,总体客观缓解率(ORR)达31.5%,中位无进展生存期(PFS)为5.5个月,从而获得了美国食品药品监督管理局(FDA)的附带批准,研究结果发表于NEJM[1]。随后的Ⅲ期临床试验纳入了≥2线化疗经治的转移性TNBC患者,Sacituzumab govitecan与医生选择的疗法进行对比,研究结果显示:中位PFS为5.6个月vs 1.7 个月 (HR:0.41, p<0001),中位总生存(OS)为12.1个月 vs 6.7 个月(HR:0.48,p<0001)[2]

  • Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd;DS-1062)在NSCLC中的应用

晚期NSCLC患者的1期TROPION-PanTumor01研究结果显示:Dato-DXd(DS-1062)的抗肿瘤活性(NSCLC剂量扩展队列),不同剂量组的ORR分别为23%,21%,25%;6mg剂量组的中位PFS时间最长,达到8.2个月。基于良好的疗效和安全性结果,6mg/kg Dato-DXd被选择用于Ⅲ期TROPION-Lung01(NCT04656652)研究,治疗既往接受过免疫治疗和含铂化疗的晚期或转移性NSCLC患者[3]

图2 Dato-DXd疗效和安全性
从安全性上来看,间质性肺炎(ILD)的发生例数为14/175 (8%) ,2名患者发生3级ILD,3名患者发生5级ILD。Hidetoshi Hayashi教授总结:Dato-DXd疗效令人鼓舞,与其它ADC一致;作为后线治疗方法是合理的,但仍存在一些限制之处,比如治疗相关口炎/粘膜炎症可能会恶化患者的生活质量;ILD 发生率为8%;没有明确的候选生物标志物用于筛选精准获益人群。目前,无驱动基因突变群体的验证性Ⅲ期研究和存在任何驱动基因突变的Ⅱ期临床试验正在进行中。
癌胚抗原相关细胞黏附分子5 (CEACAM5)
所有CEACAM蛋白均属于Ig超基因家族,在正常成人组织中,CEACAM5位于胃、舌、食管、子宫颈、汗腺和前列腺。在进展期NSCLC、小细胞肺癌(SCLC)、胰腺癌、胆囊癌、膀胱癌、粘液性卵巢癌、子宫内膜癌、结直肠癌和胃癌肿瘤细胞中均可检测到CEA。上皮细胞上CEA的表达可能通过肿瘤细胞或肿瘤-间质细胞之间的CEA–CEA桥直接影响肿瘤的发展。靶向CEACAM5将成为一种抗肿瘤的新方法,并且将具有更小的副作用。
SAR408701是CEACAM靶向ADC,初步疗效和安全性已有报道。在Ⅰ期研究设计扩展阶段主要入选非鳞NSCLC患者,SAR408701在先前接受过多线治疗的、CEACAM5高表达的晚期非鳞状NSCLC患者中表现出有希望的抗肿瘤活性,同时具有良好的耐受性,与传统化疗药物相比,血液毒性更低。目前在非鳞NSCLC一线化疗或免疫治疗失败,肿瘤细胞IHC示CEACAM5≥50%患者中开展III期临床试验(CARMEN)[4]
Hidetoshi Hayashi教授总结:CEACAM靶向治疗独特且合理;与其他NSCLC药物相比,具有中度胃肠道和血液学毒性。局限性在于即使在选定人群中疗效也有限[CEACAM5高表达:ORR 20.3%,缓解持续时间(DOR)为5.6个月],因此CEACAM5表达是否是合适的生物标志物?如何确定肿瘤标志物仍是亟待解决的问题。并且从安全性上来看,特异性角膜不良事件(AE)和神经系统疾病需要引起重视。
c-MET
MET exon14突变发生率为3% – 4%,可阻止MET受体降解,导致MET活性增加,因此被公认为致癌驱动突变,靶向治疗(Capmatinib和Tepotinib)已被确定为标准治疗。De novo MET扩增发生率为1% – 5%,目前尚无标准治疗,尽管已证实其为潜在的致癌驱动基因改变。TKI耐药的EGFR突变阳性NSCLC MET突变率为7%-15%,因此,在TKI耐药和初治EGFR突变阳性的NSCLC中,MET抑制剂±EGFR-TKI治疗策略正在评估。
Telisotuzumab Vedotin (ABBV-399)是靶向MET-扩增和c-MET过表达肿瘤的ADC药物。在LUNGMAP子研究S1400K中评估了ABBV-399在肺鳞状细胞癌患者中的疗效,23例复治患者中的ORR仅为9%,中位PFS 2.4个月,中位OS 5.6个月,因此停止了在肺鳞癌患者中的进一步研究[5]
ABBV-399用于既往接受过治疗的c-MET+NSCLC受试者中的Ⅱ期研究中,观察到EGFR野生型非鳞癌患者的ORR达到35%,mDOR为6.9个月,其中高表达患者的ORR高达54%。目前ABBV-399与多西他赛对比治疗c-MET表达患者的Ⅲ期临床试验正在进行中。
新型ADC药物的研发为肺癌患者的治疗提供了一种新的可能性,丰富了临床治疗的选择,尤其在HER-2和c-MET靶点上有望实现突破。未来的ADC药物的临床研究更多聚焦于联合治疗,尤其是联合ICI治疗,希望能够有所突破。
参考资料:

[1]A.Bardia, et.al, NEJM. 2019 Feb 21;380(8):741-751

[2]A.Bardia, et.al, NEJM 2021, Apr22;384(16):1529-1541

[3]A.Spira, et.al, WCLC2020

[4]A.Gazzah, et.al, ASCO 2020
[5]R.Camidge, et.al, AACR 2021

*此文仅用于向医学人士提供科学信息,不代表本平台观点

 

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