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赛沃替尼+奥希替尼ORCHARD研究数据公布,奥希替尼耐药迎来新疗法 | 2021ESMO

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*仅供医学专业人士阅读参考

赛沃替尼+奥希替尼联合治疗的ORR超过40%,有望显著改善患者预后
一年一度的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会,于2021年9月16-21日以线上会议的形式举办,非小细胞肺癌(NSCLC)靶向治疗仍是会议热点,多项临床研究公布了最新成果,其中包括以高选择性MET抑制剂赛沃替尼联合奥希替尼,用于奥希替尼一线治疗耐药后病情进展,且存在MET扩增患者的临床II期ORCHARD研究A组部分数据[1]

研究初步结果显示,赛沃替尼+奥希替尼方案治疗的客观缓解率(ORR)可达41%,体现初步的抗肿瘤活性和可接受的安全性,有望为EGFR靶向治疗耐药患者提供了新的治疗策略,解决临床耐药治疗难题。

MET扩增是EGFR-TKI耐药的重要机制,ORCHARD研究提供有力新方案


NSCLC中常见的MET基因变异主要为MET扩增及MET14号外显子跳跃突变,后者更多为独立的驱动基因突变,而MET扩增则是介导各种EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类靶向药,尤其是奥希替尼等第三代EGFR-TKI耐药的重要旁路耐药机制。由于既往缺乏针对MET基因变异的高选择性靶向药,此类患者大多只能换用标准化疗,疗效和安全性均存在明显局限性,亟需精准、高效的治疗新方案。

此前的全球性、多中心临床Ib期TATTON研究中,赛沃替尼+奥希替尼方案就表现出对EGFR阳性,且合并MET扩增NSCLC患者较好的初步疗效,接受一代/二代EGFR-TKI治疗患者的ORR可达64.7%-66.7%,中位无进展生存期(PFS)为9-11个月;接受第三代TKI治疗后进展的患者,ORR也有33.3%,中位PFS为5.5个月,赛沃替尼+奥希替尼方案的抗肿瘤活性和安全性均得到认可[2]

TATTON研究部分亚组疗效数据

本次公布的ORCHARD研究是一项生物标志物指导的多组、多治疗方案临床II期研究,奥希替尼一线治疗后耐药的患者,根据二代测序(NGS)提示的结果被分入不同治疗组,本次公布的即为MET基因变异组疗效数据,17例患者全部为检出MET扩增,接受奥希替尼80 mg QD+赛沃替尼300/600 mg QD治疗,研究主要终点为研究者评估的ORR。

研究数据显示,截至2021年1月21日,在已入组的20名患者中有17例疗效可分析(随访时间13周),7例患者经研究者评估达到客观缓解[均为部分缓解(PR)],治疗ORR为41%(80% CI2559),且全部达到缓解的患者均在继续接受治疗;另有7例患者病情稳定(SD)时长≥6周(3例为未证实的PR),1例患者出现病情进展,2例患者疗效尚不可评估。研究将继续按计划入组至约30例患者,并在2022年第4季度公布最终疗效数据。

ORCHARD研究疗效数据

在治疗安全性方面,18例患者报告治疗相关不良事件,但绝大多数程度轻微,仅5例患者报告可能与治疗药物相关的≥3级不良事件,包括2例中性粒细胞减少及2例肺炎,3例患者因治疗后不良事件停用奥希替尼(n=2)或赛沃替尼(n=2),赛沃替尼+奥希替尼的不良事件状况与已知安全性数据一致,未发现新的安全性信号。ORCHARD研究进一步提示,赛沃替尼+奥希替尼方案的治疗价值,期待更大样本的研究证实该方案的长期获益。

ORCHARD研究安全性数据

赛沃替尼已在中国获批,成为MET基因变异靶向治疗新势力

2021年6月,赛沃替尼已经在中国获批上市,用于治疗MET14号外显子跳跃突变晚期NSCLC患者。在注册II期临床研究中,赛沃替尼治疗70例MET14号外显子跳跃突变中国患者的ORR为49.2%,疾病控制率(DCR)为93.4%,中位缓解持续时间(mDoR)为8.3个月,有7例(10%)患者缓解持续时间至少为12个月,中位无进展生存期(mPFS)为6.8个月[3]
 
赛沃替尼作为国内首个获批上市的原研高选择性MET抑制剂,正式开启了中国癌症的MET靶向治疗新时代。


ORCHARD研究的成功有望进一步扩大赛沃替尼的适用范围,配合奥希替尼为更多患者带来临床获益。
 
目前由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授、中国医学科学院肿瘤医院王洁教授牵头,一项“评价赛沃替尼联合奥希替尼对比培美曲塞联合铂类治疗经EGFR抑制剂治疗失败伴MET扩增的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的有效性和安全性的多中心、随机、对照、开放的Ⅲ期临床研究”,正在全国多家医院开展,预计招募约250名晚期非小细胞肺癌患者,以下为研究入组条件和具体中心,供有意参加研究的患者了解。

参加本项研究的主要条件

  1. 年龄 ≥18岁且≤75岁;


  2. 根据国际肺癌研究协会和美国癌症分类联合委员会第8版肺癌TNM分期,经组织学或细胞学证实的不能手术治疗且不能接受根治性同步放化疗局部晚期或转移性(ⅢB、ⅢC或Ⅳ期)的NSCLC;


  3. 一线EGFR-TKI治疗前经肿瘤组织学或细胞学或血液学证实存在EGFR敏感突变;


  4. 经一线(一代、二代或三代)EGFR-TKI(吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼、奥希替尼等)治疗后有影像学记录的疾病进展;


  5. 经一线EGFR-TKI治疗进展后符合下述任一要求:a.经一或二代EGFR-TKI治疗疾病进展后EGFR T790M阴性,MET扩增(中心实验室确认);b.经一线三代EGFR抑制剂治疗疾病进展后MET扩增(中心实验室确认);


  6. 有可测量病灶(根据RECIST 1.1标准);


  7. 美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况评分0或1分;


  8. 预期生存超过12周。

以下为该研究开展的中心和研究者。

Site
Number
Hospital Name PI
001 上海胸科医院(Leading Site) 陆舜
002 中国医学科学院附属肿瘤医院(Co-Leading) 王洁
003 湖南省肿瘤医院 邬麟
004 中国医学科学院北京协和医院 张力
005 中南大学湘雅医院 潘频华
006 浙江省台州医院 吕冬青
007 南京市第一医院 谷伟
008 江苏省人民医院 卢凯华
009 华中科技大学同济医学院附属协和医院 董晓荣
010 福建省立医院 崔同建
011 陕西省人民医院 白俊
012 空军军医大学第二附属医院 苏海川
013 重庆大学附属肿瘤医院 王江红
014 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 潘宏铭
016 首都医科大学附属北京胸科医院 唐俊舫
017 安徽省胸科医院 闵旭红
018 北京医院 李琳
019 徐州医科大学附属医院 韩正祥
020 北京大学肿瘤医院 王子平
022 福建省肿瘤医院 林根
023 湖南省肿瘤医院 陈建华
024 南昌大学第一附属医院 许飞
025 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 刘宝刚
026 烟台毓璜顶医院 孙萍
027 襄阳市中心医院 易铁男
028 安徽医科大学第一附属医院 杜瀛瀛
029 中南大学湘雅二医院 刘先领
030 苏北人民医院 汪步海
031 泉州市第一医院 庄锡彬
032 浙江省肿瘤医院 张沂平
033 江西省肿瘤医院 刘智华
035 中国人民解放军东部战区总医院 张方
036 蚌埠医学院第一附属医院 杨燕
037 首都医科大学附属北京胸科医院 张同梅
038 云南省肿瘤医院 黄云超
039 广西医科大学附属肿瘤医院 曾爱屏
040 临沂市肿瘤医院 石建华
042 潍坊市人民医院 于国华
043 福建医科大学附属协和医院 赖金火
044 邢台医学高等专科学校第二附属医院 王力军
045 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院 郭晓冬
046 浙江大学医学院附属第一医院 周建英
047 山西省肿瘤医院 杨卫华
048 海南省肿瘤医院 董文
049 中国医科大学附属第一医院 金波
051 新乡医学院第一附属医院 牛红蕊
052 四川省肿瘤医院 李娟
053 郑州大学第一附属医院 李醒亚
054 新疆医科大学附属肿瘤医院 韩志刚
055 内蒙古医科大学附属医院 付秀华
057 深圳市人民医院 杨林
058 宁波市医疗中心李惠利医院 吴宏成
059 中山大学附属第一医院 郭禹标
060 四川大学华西医院 宫友陵
061 天津医科大学总医院 钟殿胜
063 南方医科大学南方医院 刘来昱
064 西安交通大学附属第一医院 姚煜
065 厦门大学附属第一医院 叶峰
066 山东省肿瘤医院 郭其森
067 大连医科大学附属第一医院 刘基巍
068 河南省肿瘤医院 陈利娟
069 皖南医学院第一附属医院 陆志伟
070 吉林省肿瘤医院 程颖
071 河南省人民医院 仓顺东
072 浙江省肿瘤医院 范云

参考资料:

 
1.Helena A Y, et al. ORCHARD osimertinib + savolitinib interim analysis: A biomarker-directed phase II platform study in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) whose disease has progressed on first-line (1L) osimertinib. ESMO 2021, Abstract 1239P.

 
2.Sequist L V, Han J Y, Ahn M J, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study[J]. The Lancet Oncology, 2020, 21(3): 373-386.

 
3.Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2021.

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