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靶向药物助力肺癌新辅助治疗,为患者带来更多临床获益

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肺癌新辅助治疗迎来新进展,靶向药物带来获益!
肺癌是发病率及死亡率最高的恶性肿瘤之一,其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占85%。60%~70% NSCLC就诊时已处于ⅢB期或Ⅳ期,失去根治机会,只能采用化疗来延长生存、缓解症状,但目前的化疗有效率有待提高,毒副反应大。因此,寻找更好的治疗方法是肿瘤学家共同关注的问题。

随着精准医学的不断发展,研究学者发现肺癌的发生常与多种相关基因靶点突变或通路异常有关,如表皮生长因子受体(EGFR)突变、间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排等。

靶向药物的出现为NSCLC治疗提供了新方向,吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼、劳拉替尼及多靶点抑制剂为常见的靶向治疗药,临床试验结果也显示出一定的疗效。靶向药物的疗效远不止如此,靶向治疗在晚期肺癌治疗领域取得成功后,正逐步向辅助治疗、甚至更靠前的新辅助治疗探索,以期为更广泛的肺癌人群带来获益。

新辅助治疗可带来哪些获益?

新辅助治疗在NSCLC治疗进程中扮演着重要角色,肺癌新辅助治疗的主要目的是提高R0切除率、消除微转移、提供观察窗口,适用于T3浸润的IIIA期或T4扩散的IIIA期(N2)患者。针对潜在可接受手术切除NSCLC患者,给予术前抗肿瘤治疗后再行手术,以期达到缩小肿瘤体积,降低肿瘤分期并尽可能破坏患者机体中循环肿瘤细胞及微转移病灶,令患者远期生存获益的目的。


靶向治疗做为新辅助治疗的重要“武器”,正越来越多的为患者带来显著生存获益!跟随小编的脚步一起来看下,截止2021年,肺癌靶向新辅助治疗迎来哪些突破性进展吧!

EGFR新辅助治疗捷报频频

CTONG1103是一项全国多中心随机对照研究,对比厄洛替尼和传统含铂双药作为IIIA/N2期非小细胞肺癌新辅助治疗的疗效及安全性。主要纳入72例既往未接受过治疗的IIIA-N2期、通过纵膈镜检查/EBUS/PET-CT确认的N2期、EGFR突变阳性、ECOG 0-1、≥18岁、EGFR突变的NSCLC患者。患者按照1:1随机分组接受厄洛替尼或GC(吉西他滨+顺铂)治疗。
 
主要终点是客观缓解率(ORR),次要终点包括病理淋巴结降期率、病理学完全缓解(pCR)、无进展生存期(PFS)、3年和5年总生存率(OS率)、安全性&耐受性(图1)[1]

图1. CTONG1103研究设计

2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)大会公布了CTONG1103研究的最新随访结果。整体人群中,与GC组相比,厄洛替尼显著延长患者PFS,厄洛替尼 vs. GC组的PFS分别为21.5(95%CI 16.6-26.4)个月 vs. 11.4(95%CI 7.1-15.7)个月(HR=0.36;P<0.001)(图2)。但两组间的OS无显著差异,厄洛替尼 vs. GC组的OS分别为42.2(95%CI 29.8-54.6)个月 vs. 36.9(95%CI 25.6-48.1)个月(HR=0.83;P=0.513)(图3)[1]

图2. CTONG1103研究的PFS结果
图3. CTONG1103研究的OS结果

2021年的世界肺癌大会(WCLC)上,也有关于奥希替尼应用于NSCLC新辅助治疗的最新研究公布。其中包括奥希替尼新辅助治疗的II期临床研究[2],该研究纳入了可手术切除的I-IIIA期EGFR突变 NSCLC患者。在接受1-2个周期奥希替尼新辅助治疗后,进行手术切除。

 
研究结果显示:截至目前13例早期EGFRm NSCLC患者主要病理缓解率(mPR:手术切除时残余存活肿瘤小于10%)为14%。病理缓解率达69%。46%的患者有影像学部分缓解(PR),而治疗前检测到阳性淋巴结的5例患者中有4例实现了淋巴结降期(图4)。

图4. 奥希替尼应用于NSCLC新辅助治疗的II期临床研究

目前,多项EGFR-TKI新辅助治疗研究已经公布结果(表1)。

表1. 当前EGFR新辅助治疗研究数据汇总

与此同时,多项奥希替尼新辅助治疗研究正在积极招募中:

  1. NCT04351555:奥希替尼±化疗 vs. 单独化疗作为EGFRm阳性可切除非小细胞肺癌新辅助治疗的研究(NeoADAURA)
  2. NCT03433469:奥希替尼治疗I-IIIA期EGFR突变的非小细胞肺癌患者
  3. NCT02824952:AZD9291在EGFRm+ IIIA/B期NSCLC中的新辅助试验

近年来,随着基因检测技术的不断发展,越来越多的罕见靶点横空出世!罕见突变患者的新辅助治疗疗效如何?我们接着往下看!

罕见靶点新辅助治疗不甘示弱

对于潜在可切除NSCLC患者,根据最近肿瘤活检中检测到的罕见驱动基因突变类型,可选择相应靶向药物进行新辅助治疗。若患者伴有ALK突变,可接受阿来替尼等ALK抑制剂治疗;若伴有ROS1或NTRK突变,可接受Entrectinib治疗;若伴有BRAF突变,可接受维莫非尼、Cobimetinb治疗;若伴有RET突变,可接受普拉替尼治疗。

随着研究的不断深入开展,罕见靶点的新辅助治疗也取得了一定的进展,其中ALK靶点的新辅助治疗进展最为显著。

回顾性研究显示,克唑替尼新辅助治疗可为患者带来缓解,有助于患者接受手术切除:入组的11例患者中,10例患者达到部分缓解(91.0%),1例疾病稳定;2例患者(18.2%)达到pCR(图5)。与此同时,3/11例患者(27.3%)在克唑替尼新辅助治疗后实现N降期。全部11例患者在克唑替尼新辅助治疗后均成功完成手术切除,其中10例(91%)行肺叶切除术,1例行全肺切除术(9%)[3,4]

图5. 克唑替尼新辅助治疗的缓解率

SAKULA研究提示,塞瑞替尼用于新辅助治疗存在一定临床获益:SAKULA研究从395例LA-NSCLC患者中筛选出15例(4%)ALK阳性患者,其中7例符合入组标准,中位年龄50岁(34-66岁),5例男性(71%),5/6(83%)患者行R0切除,mpRR为57%(95%CI:18-90),2例达到完全缓解(29%)(图6)[4-6]

图6. 塞瑞替尼新辅助治疗结果

一项病例报告提示,阿来替尼用于新辅助治疗可使患者肿瘤缩小:该患者为46岁男性,既往无吸烟史,因反复咳嗽咯血入院,增强电脑断层扫描发现在左肺下叶有一个直径66毫米的大肿块,在血浆和标本中检测到ALK(外显子20)融合。获得患者知情同意后,给予新辅助药物阿替尼,600mg/2天,持续2个周期(56天)。完成2个周期后评估阿来替尼疗效,患者实现部分缓解,肿瘤缩小47%(图7)[4,7]

图7.阿来替尼新辅助治疗疗效

随着靶向药物新辅助治疗在肺癌领域的深入开展,相信未来一定有更多患者能够从中获益。

参考资料:
 

[1]. Yi-Long Wu, et al. 2021 ASCO. Abstract 8502
 

[2]. Collin M. Blakely.P26.02 – A Phase II Trial of Neoadjuvant Osimertinib for Surgically Resectable EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer: Updated .WCLC 2021. 9/08/2021
 

[3]. Zhang C, et al. J Thorac Oncol. 2019 Apr;14(4):726-731.
 

[4]. Wen-Zhao Zhong, et al. 2021 WCLC Abstract WS06.03
 

[5]. Soda M, et al. Nature 2007 448(7153):561-6.
 

[6]. Shaw AT, et al. N Engl J Med 2014 27; 370(13): 1189-97
 

[7]. Wen-Zhao Zhong et al. ournal of Thoracic Oncology Vol. 15 No. 6:e95-e99

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