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奥希替尼发力“新辅”——跻身早中期非小细胞肺癌全程治疗

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*仅供医学专业人士阅读参考

为更多肺癌患者带来获益!奥希替尼进军新辅助治疗。


近年来,肺癌发病率持续升高,2020年我国肺癌发病率和死亡率均居当年恶性肿瘤之首[1]。虽然随着临床诊疗水平的不断提高,肺癌患者预后得到一定改善,但NSCLC患者的5年生存率仍约仅为15%,更为棘手的是约70%的NSCLC患者确诊时即为晚期[2]。因而,控制肿瘤进展争取手术机会,成为NSCLC长期生存的关键。


近年来,以奥希替尼为代表的靶向药物在晚期肺癌治疗领域取得成功后,正逐步向辅助治疗、甚至更靠前的新辅助治疗探索,以期为更广泛的肺癌人群带来获益。本次“医学界”特邀湖北十堰市太和医院胸心大血管外科主任,肺癌治疗领域著名专家张军教授,为我们带来早中期NSCLC新辅助治疗的相关见解与思考。

外科手术:

NSCLC综合治疗的“C位”担当


手术治疗,一直是恶性肿瘤治疗中的“C位”担当,早期切除肿瘤病灶对于恶性肿瘤患者能否长期生存至关重要。张军教授表示,对分期为I、II期的早期NSCLC患者及部分局部晚期符合手术条件的患者,以手术为主的综合治疗是临床首选的治疗模式,患者有望实现长期生存和治愈。

手术方式和手术技术的进步,为更多早中期NSCLC患者带来治疗机会。张军教授讲到,近年来以电视辅助胸腔镜(VATS)为代表的微创术式技术逐渐成熟,因其损伤小、并发症少,患者恢复快等特点,在早期NSCLC手术治疗中发挥重要作用。随着手术技术逐渐成熟,VATS的应用也从开始的I期肺癌治疗向II期、IIIA期可手术肺癌患者扩展。


但是,对于尚可手术的肺癌患者,术后远期获益并不尽如人意。早中期患者肿瘤根治性切除后,5年生存率只有50%~60%。而对于IIIA-N2期、IV期,属于寡转移的晚期NSCLC患者,是否应该接受外科治疗,目前仍存在巨大争议。近年来NSCLC新辅助治疗,不仅提高了早期肺癌患者术后的生存时间,更为很多中期甚至局部晚期患者赢得了手术机会。因此,新辅助治疗已经成为一种可以改善患者预后,延长患者生存的“共识”在肺癌治疗领域被推广应用。

新辅助治疗:

NSCLC外科术前的“突击队”


对于新辅助治疗在NSCLC治疗进程中所扮演的作用,张军教授表示,新辅助治疗是针对潜在可接受手术切除NSCLC患者,给予术前抗肿瘤治疗后再行手术,以期达到缩小肿瘤体积,降低肿瘤分期并尽可能破坏患者机体中循环肿瘤细胞及微转移病灶,令患者远期生存获益的目的。

美国国家综合癌症网络(NCCN)发布的2021年NSCLC诊疗指南[3]中,推荐顺铂联合培美他曲/吉西他滨/多西他赛用于NSCLC患者术前新辅助治疗。也有相关研究显示接受新辅助放化疗的患者,其术后病理学完全缓解率更高、纵隔淋巴结阴性率也更高。然而目前以化疗为主要手段的NSCLC新辅助治疗,患者整体获益并不理想,同时患者承担了相放大的化疗毒性反应。众多早中期NSCLC患者亟待一种更加有效,同时不良反应容易耐受的新辅助治疗方式。

基于奥希替尼在晚期肺癌患者治疗中展现了令人满意的缩瘤效果,在紧随其后的术后辅助治疗ADAURA研究[4]中,470例II-IIIB期(AJCC8 T3N2M0)EGFRm NSCLC患者,与安慰剂组相比,奥希替尼组显著延长了中位DFS,降低了83%的疾病复发或死亡风险(HR=0.17,99% CI=0.11-0.26)。基于在该项研究的卓越表现,奥希替尼已经成为NSCLC术后辅助标准治疗药物,而其能否成功应用于NSCLC新辅助治疗,并表现出同样优秀的缩瘤效果使更多患者获得手术机会,成为下一个亟待攻破的壁垒。


众多重磅研究:奥希替尼亮相“新辅”,中期研究成果令人振奋


2021年6月4日举行的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,由北京大学肿瘤医院杨跃教授发起的一项多中心研究:奥希替尼用于可切除II-IIIB期EGFRm NSCLC的新辅助治疗(NEOS)[5],以壁报展示形式公布。该研究以出色数据展现了奥希替尼作为新辅助治疗为EGFRm NSCLC患者带来的显著获益。

张军教授详细介绍了该项研究,NEOS研究是一个全国多中心的II~IIIB期NSCLC开放性单臂新辅助治疗研究,根据目前公布的中期结果,奥希替尼在新辅助治疗中的表现可谓非常抢眼。在可评价的病例中客观缓解率(ORR)已达71%,疾病控制率(DCR)高达100%。无论是药物安全性,还是治疗期间患者的生活质量,以及病理完全缓解(pCR)率,都有较为理想的结果。

同时,在新辅助治疗应用后,肿瘤降期率达到55%,pCR率在可评价病例中已有5%。张军教授还提到:“NEOS研究的入组患者将近60%是局部晚期,手术难度较大,而奥希替尼新辅助治疗起到了很好的降期,缩瘤效果,R0切除率也高达95%,奥希替尼应用于新辅助治疗前景可期。”

而在今年的世界肺癌大会(WCLC)上,也有多项关于奥希替尼应用于NSCLC新辅助治疗的最新研究公布。其中包括奥希替尼新辅助治疗的II期临床研究[6],该研究纳入了可手术切除的I-IIIA期EGFR突变NSCLC患者。在接受1-2个周期奥希替尼新辅助治疗后,进行手术切除。

研究结果显示:截至目前13例早期EGFRm NSCLC患者主要病理缓解率(mPR:手术切除时残余存活肿瘤小于10%)为15%。病理缓解率达69%。46%的患者有影像学部分缓解(PR),而治疗前检测到阳性淋巴结的5例患者中有4例实现了淋巴结降期。

图1 奥希替尼应用于NSCLC新辅助治疗的II期临床研究(摘要号:P26.02)

另外一项来自中国四川省肿瘤医院的真实世界研究[7],回顾性收集了13例可切除的IA-IIIB EGFRm NSCLC患者,经奥希替尼新辅助治疗后接受手术的数据。奥希替尼新辅助治疗后2例CR,9例PR,2例SD,ORR为84.6%,DCR高达100%。4例患者获得mPR,5例患者病理降期。

另外一项奥希替尼用于EGFR突变IIIA/B期NSCLC的新辅助治疗的研究[8],纳入13例EGFRm NSCLC IIIA/B期患者,在放疗和/或手术前,每日给予奥希替尼治疗,持续12周。在基线和第3、6、12周进行PET-CT检查,根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)评估疗效。获得应答的情况下,患者在第12周接受根治性放疗,然后重新评估是否进行手术。

所有患者在启动奥希替尼治疗前和治疗后12周计算肿瘤临床靶区(GTV)、计划靶体积(PTV)。最终,9例患者完成了12周的奥希替尼治疗,其中,2例疗效评估CR,7例PR。奥替尼治疗前GTV和PTV分别为20.2±42.9cm3和196.4±241.5cm3。两者分别降至12.8cm3±21.8cm3和181.9±113.0cm3。奥希替尼治疗使GTV降低36%,PTV降低8%。


图2 奥希替尼用于EGFR突变IIIA/B期NSCLC的新辅助治疗的研究(摘要号P47.10)


除上述研究外,日本国立癌症中心Masahiro Tsuboi教授还在今年ASCO上公布了奥希替尼新辅助治疗相关NeoADAURA研究(NCT04351555)的设计方案及相关研究终点。该研究将在可切除的II-IIIB期N2 EGFR突变阳性NSCLC患者中评估,新辅助奥希替尼联合或不联合化疗与手术前单独化疗的疗效差异。

入组患者将以1:1:1的比例随机分为安慰剂+化疗、奥希替尼+化疗或奥希替尼单药新辅治疗,随后进行手术和辅助治疗(奥希替尼辅助治疗最长可达3年)。主要终点是在切除时集中评估主要病理反应。次要目标包括无事件生存(EFS),以及进一步的疗效评估,如pCR、切除时N2-N0/N1和N1-N0降期、DFS和OS,目前研究尚在进行。

张军教授表示:


上述研究均表明,在预期可手术切除的EGFRm NSCLC中,患者对奥希替尼新辅助治疗具有良好的耐受性,没有不可预见的手术延迟,同时奥希替尼具有良好的缩瘤效果并可诱导病理缓解和淋巴结降期,我们也同样期待NeoADAURA研究的结果,这将会为众多NSCLC患者带来福音

发力全程治疗:奥希替尼新辅+辅助贯续出击,提高获益


奥希替尼在新辅助治疗相关研究中,取得了如此理想的研究结果,对未来NSCLC的新辅助治疗有哪些意义呢?张军教授认为,基于目前奥希替尼新辅助治疗相关研究成果,以及其在NSCLC辅助治疗中的重要地位,未来必将在NSCLC全程治疗中发挥更大作用。包含奥希替尼术前新辅助治疗和术后3年的辅助治疗,这种贯穿诊疗全程的模式将为NSCLC患者带来更大获益。
 

 
同时, 奥希替尼新辅助治疗获益能否进一步提升,例如能否通过延长奥希替尼术前新辅助治疗周期或增大用药剂量来获得更好的新辅助治疗效果?患者能否远期获益?未来能否通过奥希替尼联合化疗,放疗或免疫治疗进行术前新辅助?尚需进一步临床研究验证。张军教授表示:“期待未来更多的高质量临床研究,为NSCLC患者带来获益。”


专家简介

张军 教授


湖北十堰市太和医院胸心大血管外科主任

主任医师,教授,硕士研究生生导师

十堰市医学会胸心外科学会主任委员

十堰市胸心大血管外科医疗质量安全控制委员会主任委员

湖北省医学会胸心外科学分会结构性心脏病专业委员会副主任委员

中国医师协会腔内微创瓣膜疾病专家委员会委员

中国研究型医院学会胸外科学专业委员会委员

中国医疗保健国际交流促进会胸外科分会委员

中国非公立医疗机构协会心血管外科专业委员会委员

长期从事胸心外科临床、科研及教学工作,专注复杂胸心外科疾病的临床外科治疗及基础研究。尤其擅长重症心脏瓣膜疾病、冠心病的外科治疗,复杂大血管疾病的开放、介入以及杂交手术,复杂先天性心脏病矫治术,复杂气管及隆突外科手术等。省内较早开展主动脉A型夹层外科开放及杂交手术,全腔镜下食管癌根治术等。常规开展胸心外科常见及疑难疾病的诊断及外科治疗

累计发表SCI及中华系列等核心期刊论文50余篇,参编著作2部。现为十堰市太和医院科技精英,十堰市太和医院重点实验室科研管理员。其研究项目获湖北省科技进步二等奖1项,获十堰市科技进步一等奖1项

参考文献:

[1] 国家癌症中心《2020年全国最新癌症报告》

[2] 国家癌症中心《2020年全国最新癌症报告》

[3] 美国国家综合癌症网络(NCCN)《NCCN NSCLC诊疗指南 2021》

[4] Pignon JP, Tribode tH, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group[J]. J Clin Oncol, 2008, 26(21):3552-3559. DOI: 10.1200/JCO.2007.13.9030.

[5] Chao Lyu, Wentao Fang, Haitao Ma.Osimertinib as neoadjuvant treatment for resectable stage II-IIIB EGFR mutant lung adenocarcinoma (NEOS).

[6] Collin M. Blakely.P26.02 – A Phase II Trial of Neoadjuvant Osimertinib for Surgically Resectable EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer: Updated .WCLC 2021. 9/08/2021

[7] Xue-Feng Leng.P03.02 – Osimertinib as Neoadjuvant Therapy for Resectable EGFR Mutant Non-small Cell Lung Cancer: A Real-World Multicenter Retrospective Study .WCLC 2021. 9/08/2021

[8] Waleed Kian.P47.10 – Neoadjuvant Osimertinib in EGFR-Mutant Stage IIIA/B NSCLC – A Phase 2 Open-Label Pilot Study.WCLC 2021. 9/08/2021

*此文仅用于向医学人士提供科学信息,不代表本平台观点

 

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