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免疫治疗后突发吞咽困难,原因令人想不到……

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*仅供医学专业人士阅读参考

警惕这种症状带来的严重后果。
1位66岁的恶性黑色素瘤男性患者,于2017年被诊断为IB期皮肤恶性黑色素瘤。他的原发病灶位于左锁骨周围,只有1.5毫米厚,无溃疡。

患者既往有扁桃体鳞状细胞癌病史。于是,给患者采取了西妥昔单抗+放疗的治疗方案。

2018年,患者因复发接受帕博利珠单抗治疗。

然而,第2周期的第十天,他因“复视,声音嘶哑,吞咽困难,发声困难”到医院就诊。进一步询问观察发现,患者在日间出现进行性上睑下垂,双侧发声麻痹和鼻反流的症状。


提问:根据患者的症状,你认为此时患者是什么情况?

A、放疗导致声音嘶哑、吞咽困难


B、重症肌无力样综合征


C、肿瘤负荷过重

(先思考1分钟再看答案)

主治医生认为,这个患者的症状特征与重症肌无力(MG)的典型症状相似。MG的首发症状常为上睑下垂、双眼复视,常出现吞咽困难、咀嚼困难、声音嘶哑、抬头困难、四肢肌肉无力等症状。晨轻幕重是该病症状的特点。

那么,患者是MG吗?

实验室检查结果显示,血清抗肌联蛋白抗体(-),抗乙酰胆碱受体抗体(-),浦肯野细胞/神经元核抗体(-)。天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶升高。

脑部MRI无转移病灶证据。

这一结果让医生陷入了迷惑:患者出现典型的MG症状,但血清学报告却并无明显阳性结果。此时,患者已经出现了严重的吞咽困难和呼吸困难。

提问:此时,你会如何采取怎样的处理方式?

A、对症治疗,采用气管造口、胃造瘘


B、停用免疫治疗药物


C、使用胆碱酯酶抑制剂


D、使用糖皮质激素

(先思考1分钟再看答案)

主治医生推测,该患者虽然血清学报告没有明显的MG证据,但患者使用帕博利珠单抗后,出现MG,可能是免疫治疗所致不良反应——MG样综合征。因此,马上给患者停用了帕博利珠单抗,并使用甲基强的松龙 60mg tid。

针对患者的吞咽困难以及可能出现的呼吸困难,主治医生选择气管造口、胃造瘘,保证呼吸支持。

此后,患者的吞咽困难、复视、发声困难得到了缓解,但声音嘶哑并未回复。可喜的是,患者恶性黑色素瘤并未进一步转移,且生存期>30个月。

“罕见”不良反应发生率升高,

后果严重不容小觑

MG在免疫相关不良事件(irAE)中较为罕见,但事实上,在谷歌学术、PubMed上,免疫治疗所致MG已有58个病例报道,且发生率呈上升趋势。2018年,免疫治疗所致MG的病例数为7例;这个数据在2019年为13例;截至2020年5月31日,2020年已有6例病例报道。

这意味着在临床实践中,医生应充分认识到相关症状与免疫治疗之间的关系。

MG的病因与免疫系统密切相关。但免疫治疗所致的MG,与其他原因所致MG病理学特征并不一致,具体的细节还不能完全清楚。可以确定的是,免疫治疗引起的MG一样可以导致呼吸困难、吞咽困难、复视等典型症状。

尤其应当注意的是,MG患者主诉可能是易疲劳,但这一症状在肿瘤科相当常见。肿瘤患者可能因为肿瘤负荷大、营养摄入不足、肿瘤相关治疗等原因出现易疲劳的症状。因而,“易疲劳”极易被临床医生忽视。

患者一旦出现肌无力的症状表现,应当充分预见到出现重症肌无力危象的可能——患者可能出现呼吸肌麻痹,导致呼吸肌无力或呼吸停止,严重威胁患者生命安全。

有14例病例报道显示,患者在使用免疫治疗后发生了严重呼吸衰竭,需要进行气管插管维持正常呼吸。因此,临床上使用免疫治疗时,若患者出现MG样症状,应密切观察,及早干预。

免疫治疗所致MG有何特征?

我们用数据说话

每种免疫抑制剂,都可能出现免疫相关MG。

全部58个病例报道中,因使用PD-1单抗新发的MG有36例,加重MG症状的有9例;在新发MG病例中20例血清学报告显示AChR抗体阳性,加重MG病例中7例出现AChR抗体阳性。

此外,还有4例使用CTLA-4抑制剂和2例使用PD-L1单抗后新发免疫治疗相关MG的病例报道。

由此可见,各种免疫抑制剂均可能发生免疫相关MG。

新发免疫相关MG,严重程度更高

在使用PD-1单抗所致的新发或加重病例中,新发病例发生严重呼吸衰竭的发病率大于加重病例,其比率为33.8% vs 11.1%。而最终导致死亡的概率也有相同的特征,其比率为27.02% vs 0)。

而且,相比既往有MG的患者,新发患者使用PD-1单抗的时间更短(29.06天 vs 43.2天)。

对于既往没有MG的患者而言,免疫治疗所致的MG可能更为“致命”。尽管还需要更为确切的证据来证明这点,但对于没有MG病史的患者而言,应在使用免疫治疗时更仔细地检测。

免疫联合治疗发生免疫相关MG概率更大

病例报道还提到,使用“双免”的病例中,发生严重呼吸衰竭,需要气管插管的几率为42.8%,且平均发病时间为17.5天。不论发病率还是发病时间都提示,“双免”方案的免疫相关MG发生风险更高。

专家点评

1.临床上,免疫相关重症肌无力的发病率如何?

免疫治疗相关的重症肌无力发病率不高,不容易诊断,但致死率高达30%,有一些是既往有病史的,也有一些无明确病史。

2.对于免疫相关重症肌无力,这一病例的处理如何?对于处理方案,您有什么建议?

该病例的治疗方面比较完善,不过还需要注意三个问题:

邀请神经内科会诊的重要性,虽然神经内科不会给出明确的判断,但是可以做一些排查性的检查或试验,给出建议供参考;


有些病人开始是乏力,这个时候需要鉴别免疫相关的肌炎、肌痛,肌炎的时候常常伴有乏力,但不一定有肌痛,尤其是近端肢体的疼痛,不会每个病人都显著,非严重性的肌炎也不会常常出现酱油色尿;


乏力、肌炎、肌痛,这些是发生于骨骼肌的表现,但有时也会影响到心肌,因为骨骼肌和心肌都是横纹肌,所以胸闷、憋气这些症状也会有,这个和重症肌无力影响到了呼吸肌是类似的表现,需要鉴别。总之,肌损伤的范围不同,表现也会不同,有时是单一肌群损伤的问题,有时候是多发、复杂肌损伤的问题。

3.如何尽早发现免疫相关重症肌无力?医生应密切关注哪些实验室检查结果、临床表现?

基本还是排除法,心肌、骨骼肌损伤的相关指标需要检查,例如乳酸脱氢酶、肌酸激酶、心肌酶谱、心肌损伤标志物、肝功和尿常规;重症肌无力的相关指标和试验也需要做(神经内科会诊);还有就是有些病人乏力可能是免疫相关的皮质醇降低和甲减,这个属于内分泌毒性,免疫治疗后比较常见。

总体思路是,先排除非免疫相关因素(疾病本身、化疗、贫血、低蛋白血症等),再一个个鉴别免疫相关的因素(免疫相关的内分泌毒性、免疫相关的肌毒性)。

专家简介

王俊 教授

主任医师,博士,硕士研究生导师

山东第一医科大学第一附属医院肿瘤内科副主任

中国临床肿瘤学会(CSCO)理事

CSCO免疫治疗专家委员会副主任委员兼秘书长

CSCO患者教育专家委员会副主任委员

CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员

美国德克萨斯大学MD Anderson癌症中心访问学者

国家自然科学基金通讯评审专家

CSCO《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》

《免疫检查点抑制剂临床应用指南》执笔人

《肿瘤免疫治疗相关不良反应患者教育手册》副主编

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