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虞巍教授:2021年ESMO肾细胞癌治疗进展荟萃

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肾细胞癌 ( RCC) 是泌尿系统中常见的恶性肿瘤之一,其发病率逐年升高。由于早期症状隐匿,约1/4~1/3的患者在初诊时已经有转移。不伴随转移的晚期 RCC患者的5年生存率可高达85%,而出现转移的晚期 RCC患者5年生存率仅有10%。

免疫检查点抑制剂的出现为晚期RCC患者的治疗开辟了一条新路径,有望为更多患者提供临床获益。本次济语·愈百家-2021 ESMO GU Highlight线上会议中,北京大学第一医院虞巍教授对ESMO 2021肾癌治疗进展进行了回顾和提炼,医脉通将重点内容整理如下,以飨读者。

专家简介

虞巍 教授

北京大学第一医院泌尿外科

主任医师,博士研究生导师

中国临床肿瘤学会尿路上皮癌委员会常委

中国中西医结合学会泌尿外科专业委员会肿瘤学组委员

抗癌协会家族性遗传肿瘤协作组泌尿生殖肿瘤组委员

中国医疗保健国际交流促进会肾脏移植分会青年委员会委员

CUA尿控中青年医师联盟成员

1

围手术期肾细胞癌(RCC)辅助免疫治疗获得突破性进展

KEYNOTE-564研究是一项旨在评估帕博利珠单抗作为单药疗法辅助治疗肾切除术后有中高危、高危或M1无疾病证据(M1 NED)RCC患者的疗效和安全性的全球多中心、双盲、随机对照III期临床研究。研究共招募了994例患者,按1:1随机分配接受帕博利珠单抗(每个周期的第1天静注200mg,每3周为1个周期,最多治疗17个周期)或安慰剂治疗。该研究是第一个获得成功的RCC辅助治疗阳性数据的临床研究。
2021ASCO会议上公布的中位随访24.1个月的结果显示,与安慰剂相比,帕博利珠单抗治疗的患者在无病生存期(DFS)方面有统计学意义和临床意义上的改善。

 
帕博利珠单抗治疗组较安慰剂组复发转移风险降低32%(HR 0.68,95% CI:0.53-0.87,P=0.001);治疗组和安慰剂组的12月DFS率分别为85.7%和76.2%,24月DFS率分别为77.3%和68.1%。各亚组观察到一致的DFS获益。治疗组和安慰剂组的中位总生存期(OS)均未达到(HR=0.54,95% CI:0.30 -0.96,P=0.0164),两组的1年OS率分别为98.6%和98.0%,2年OS率分别为96.6%和93.5%。

2021 ESMO会议上公布了比较帕博利珠单抗与安慰剂作为RCC患者辅助治疗研究的患者生活质量结果,研究结果显示,术后辅助免疫治疗患者的生活质量未受显著影响。

 
由于免疫治疗相关的不良反应,帕博利珠单抗组较安慰剂组的生活质量略差,但无显著统计学意义;另外,由于帕博利珠单抗有效控制肿瘤复发和进展,帕博利珠单抗组较安慰剂组的生活质量恶化速度更慢。

安全性方面,帕博利珠单抗治疗组有32.4%患者出现3-5级不良事件;其中采用高剂量(≥40 mg/天)全身性皮质激素处理免疫相关不良事件的患者比例相对较高(7.4%),这类患者主要的不良事件是内分泌相关的甲状腺功能减退(21.1%)和甲状腺功能亢进(11.9%)。
虞巍教授表示:值得注意的是,回顾历史上多项关于靶向药物治疗RCC患者的临床研究,如STRAC研究、ASSURE研究、PROTECT研究以及ATLAS研究,所有研究纳入的RCC患者主要为T2高分期(3-4级)、T3和T4的患者。

 
KEYNOTE-564研究纳入了寡转移患者(M1 NED),这类患者为复发高危人群。与既往靶向辅助治疗研究的对照组比较,KEYNOTE-564研究的对照组(帕博利珠单抗治疗组)整体12个月DFS率相一致。因此,可以推断帕博利珠单抗辅助治疗展现的临床获益并不是入选患者人群偏倚导致的。

2

不同IMDC危险分层,不同一线靶免联合治疗晚期RCC患者获益

未来是否将靶免联合治疗作为所有晚期RCC患者一线治疗的推荐,值得探讨。CLEAR研究是一项旨在评估仑伐替尼联合帕博利珠单抗、仑伐替尼联合依维莫司对比舒尼替尼一线治疗晚期RCC的随机对照III期临床研究。

 
2021年ASCO会议上公布了仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗组与舒尼替尼对照组中IMDC分层人群疗效结果,研究结果显示,无论是IMDC评分中/高危还是低危患者,联合治疗组较对照组均中位无进展生存期(PFS)显著获益;中/高危患者中位OS显著获益,而低危患者中位OS无获益。
 
治疗组和对照组的中/高危人群中位PFS分别为22.1和5.9月(HR:0.36;95% CI:0.28-0.47),低危人群中位PFS分别为28.1和12.9月(HR:0.41;95% CI:0.28-0.62),不同IMDC分层人群的中位OS均未达到。

虞巍教授表示:随着临床管理水平的提高,越来越多的初诊RCC患者为IMDC评分低危患者,因此,未来需要根据IMDC危险分层为晚期RCC患者制定治疗策略时,若患者追求更高的PFS,靶免联合治疗或更为合适。
CheckMate 9ER研究是一项旨在对比纳武利尤单抗联合卡博替尼与舒尼替尼用于晚期RCC一线治疗的随机对照III期临床研究。2021 ASCO会议更新了该研究中位随访23.5个月的数据,亚组分析结果显示,联合治疗中,IMDC评分高危组患者中位PFS(9.9个月 vs 4.2个月;HR:0.36,95%CI:0.23-0.56)和中位OS(未达到 vs 11.2个月;HR:0.45,95% CI:0.27-0.76)均显著延长;IMDC评分中危组(HR:0.58,95% CI:0.45-0.76)和低危组(HR:0.58,95% CI:0.36-0.93)患者中位PFS获显著获益,而低危组(HR:0.94,95% CI:0.46-1.92)患者中位OS无差异。

 
因此,个体化治疗尤其重要,借助IMDC风险工具可以辅助临床医生制定治疗策略和预判疗效。另外,从生物学机制来看,IMDC高危患者和预后良好的低危患者的生物学差异导致了临床上不同的药物反应差异。

3

不同IMDC危险分层,不同一线免疫单药治疗晚期RCC患者获益

KEYNOTE-427研究队列A评估了帕博利珠单抗一线单药治疗晚期肾透明细胞癌 (ccRCC) 患者的疗效,该研究入组了42例(38.2%)IMDC评分低危患者和68例(61.8%)中/高危患者。本次2021ESMO会议上公布了41个月随访数据,研究结果显示:
  • 接受帕博利珠单抗单药治疗后,整体患者的ORR为36.3%,低危患者的客观缓解率(ORR)为31.0%,中/高危患者的ORR为39.7%,这表明免疫治疗在预后相对不太好的患者中疗效更好。

  • 接受帕博利珠单抗单药治疗后,整体患者的中位PFS和OS分别为7.1个月和40.7个月,低危患者的中位PFS和OS分别为9.7个月和未达到,中/高危患者的中位PFS和OS分别为6.9个月和30.8个月。

  • 在临床上,若寡转移患者不能接受靶向治疗,可以采用免疫联合放疗的治疗策略,患者ORR高达63%,2年PFS率为45%,2年OS率为74%。


4

肾切除提高一线靶免联合治疗晚期RCC患者的疗效

虞巍教授表示:转移性RCC患者是否需要减瘤性肾切除是多年讨论热点。在细胞因子年代,研究者们认为减瘤性肾切除可改善转移RCC患者的OS,然而,在靶向治疗年代,基于CARMENA研究,减瘤性肾切除能否改善患者的OS布上疑云。那么,在靶免疫联合治疗的时代,肾切除对转移性RCC患者的整体OS有何影响呢?
CheckMate 9ER研究亚组分析结果显示:
  • 既往接受过肾切除患者的PFS、OS和持久缓解结果均显著优于未接受过肾切除的患者。

  • 在接受纳武利尤单抗联合卡博替尼治疗的患者中,既往接受过肾切除患者的ORR高达60.8%,而未接受肾切除患者的ORR为41.6%。

  • 在接受舒尼替尼单药的患者中,既往接受过肾切除患者的ORR为30%,而未接受肾切除的患者ORR为23.2%。

  • 无论是纳武利尤单抗联合卡博替尼治疗还是舒尼替尼单药治疗,中位靶病灶<72.1mm患者的ORR显著优于中位靶病灶>72.1mm患者。

JAVELIN Renal 101研究是一项对比avelumab联合阿昔替尼与舒尼替尼用于晚期肾癌一线治疗的随机III期临床研究。研究结果显示,在avelumab联合阿昔替尼组中,既往接受过肾切除患者的PFS和OS都显著优于未接受肾切除患者;然而,在舒尼替尼单药组中,肾切除无显著生存获益。
此外,一项回顾性分析肾切除术在接受免疫检查点抑制剂治疗的伴肉瘤和/或横纹肌瘤转移性RCC患者中作用的研究显示,肾切除可显著延长中位PFS至7.7个月(未接受肾切除的患者PFS为5.1个月),显著延长中位OS至29个月(未接受肾切除的患者OS为14个月)。

以上研究结果均表明,在靶免联合治疗时代,减瘤性肾切除可提高患者对靶免联合治疗的临床获益,且好于靶向单药治疗的效果。

5

一线靶免联合治疗RCC需注意安全管理

虞巍教授表示:迄今为止,关于免疫治疗(PD-1抗体)联合靶向一线治疗转移性RCC患者的III期临床研究中,无论是双免治疗还是免疫联合靶向治疗,ORR和PFS数据都达阳性结果。

 
值得注意的是,随着药物治疗的强度增加,接受治疗的患者不良反应发生率也逐步增加,如CLEAR研究中接受仑伐替尼联合免疫治疗RCC患者因不良反应需停止治疗的比例高达13.4%。因此,未来需要强化免疫联合靶向治疗的不良反应管理,从而使患者获益最大化。

6

一线靶免联合治疗后,晚期RCC 患者的后续治疗选择

选择一线靶免联合治疗时需考虑RCC患者的后续治疗策略。KEYNOTE-426研究是一项分析帕博利珠单抗联合阿昔替尼或者舒尼替尼用于晚期RCC患者的后续治疗的III 期研究,研究结果显示:

  • 在帕博利珠单抗联合阿昔替尼治疗组中,后续使用PD-1/PD-L1抑制剂、VEGF/VEGFR抑制剂或靶免联合治疗的患者比例分别为21.6%、88.2%和32.4%。

  • 在舒尼替尼治疗组中,后续使用PD-1/PD-L1抑制剂、VEGF/VEGFR抑制剂或靶免联合治疗的患者比例分别为74.4%、68.7%和22.8%。

在舒尼替尼治疗组中,后续使用靶免联合治疗的患者比例较小,因此,在这类情况下,无论是否校正靶免联合治疗的偏倚,靶免联合治疗作为一线治疗策略都具有优势。

7

RCC二线治疗,靶免之争

一项日本的研究对比了阿昔替尼与纳武利尤单抗二线治疗既往接受过靶向治疗转移性RCC患者的疗效,研究结果发现:阿昔替尼和纳武利尤单抗的ORR分别为36.6%和23.1%;阿昔替尼和纳武利尤单抗的中位PFS分别为10.3个月和7.3个月;而阿昔替尼较纳武利尤单抗的中位OS无优势。这些结果表明,在转移性RCC后续的治疗中,免疫治疗对长期生存的作用更为重要。
另一项国内多中心真实世界研究对比了阿昔替尼联合免疫治疗与阿昔替尼单药二线治疗既往一线VEGFR-TKI治疗失败的转移性RCC患者的临床结果。研究结果显示:联合治疗组的ORR为33.6%,而单药组的ORR为20.1%;联合治疗组二线治疗的ORR加上一线单用靶向治疗的ORR并没有比阿昔替尼联合免疫治疗一线治疗的ORR更高。

 
综合一、二线治疗效果而言,两种方案的PFS类似。这些结果表明,未来需根据患者的具体情况选择一线治疗策略。

8

同一信号通路多重靶点阻断带来更好的肿瘤控制

虞巍教授表示:迄今为止,除了TKI类药物和免疫治疗药物,RCC治疗还是缺乏更多的有效药物。随着新的靶点(如HIF-2α)研究不断深入,同时阻断VEGF/HIF-2α血管生成信号通路可更好地控制肿瘤。

 
一项旨在评估Belzutifan(口服HIF-2α抑制剂)联合卡博替尼治疗晚期ccRCC患者的II期临床研究结果显示,86.9%患者的目标病灶变小。另外,一项旨在评估Belzutifan单药治疗晚期ccRCC患者的I/II期临床研究结果显示,接受Belzutifan单药治疗晚期ccRCC患者的ORR为25%。

9

晚期RCC患者接受卡博替尼单药治疗获益显著

一项对比卡博替尼和阿昔替尼用于既往接受过血管内皮生长因子治疗的晚期RCC患者中的效果回顾性研究结果显示,卡博替尼组中位OS高于阿昔替尼组 (11.41个月 vs 9.60个月)。

 
另外一项评估卡博替尼在既往接受过纳武利尤单抗和VEGF靶向治疗的晚期RCC患者中疗效的真实世界研究发现,整体而言,达到稳定疾病状态的患者比例为26%,达到PR的患者比例为23%,数据令人惊艳。这些结果说明卡博替尼可能是晚期RCC患者更强效的靶向治疗药物。

除了常规的ccRCC之外,其他少见RCC的类型(如集合管癌和非透明细胞癌)一直是临床上治疗难点。一项旨在评估卡博替尼用于转移性集合管癌RCC的前线治疗II期临床研究[BONSAI研究(Meeturo 2)]发现,60mg 卡博替尼治疗可使转移性集合管RCC癌患者的ORR达35%;基因检测发现细胞间的交流和信号通路的异常对于卡博替尼疗效预测具有一定的价值。

 
在临床实践中,常用索拉非尼+吉西他滨+顺铂治疗集合管癌RCC患者,ORR为30%左右。因此,卡博替尼单药治疗集合管癌RCC患者可实现与索拉非尼+吉西他滨+顺铂联合治疗一致的效果。

KEYNOTE-427研究(队列B)评估了帕博利珠单抗一线单药治疗晚期非透明细胞RCC患者的疗效。随访39个月结果显示,乳头状肾细胞癌患者的ORR为28.8%,嫌色肾细胞癌患者的ORR为9.5%,未分类肾细胞癌患者的ORR为30.8%;中位PFS分别为5.5个月、3.9个月和2.8个月;中位OS分别为31.0个月、23.5个月和17.6个月。
另外,一项对比多种靶向药物(舒尼替尼、卡博替尼、克唑替尼和沃利替尼)治疗晚期乳头状肾细胞癌患者II期研究发现,在晚期乳头状肾细胞癌患者中,使用卡博替尼治疗患者的ORR为24%,使用舒尼替尼、克唑替尼和沃利替尼治疗患者的ORR分别为4%、0和3%,这表明舒尼替尼、克唑替尼和沃利替尼靶向治疗晚期乳头状肾细胞癌患者的疗效较差。

 
此外,卡博替尼治疗可使患者的PFS达到9个月。整体而言,较其他靶向药物,卡博替尼治疗可使乳头状肾细胞癌患者临床获益更多。期待未来卡博替尼联合免疫治疗作为非透明细胞癌的一线治疗选择。

总结

  • KEYNOTE-564研究是首个为RCC辅助免疫治疗提供了阳性数据的临床研究,DFS结果有统计学和临床意义改善,且患者生活质量未受显著影响,改变了RCC辅助治疗的格局。

  • 在靶免联合治疗的时代,个体化治疗尤其重要,借助IMDC风险工具可以辅助临床医生制定治疗策略和预判疗效;靶免联合治疗结合减瘤性肾切除术,不仅可有效控制肿瘤,还可以延长患者的生存期。

  • 针对RCC临床治疗难点(非透明细胞癌和集合管癌),卡博替尼单药治疗给集合管癌和非透明细胞癌患者均带来显著的临床获益。

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