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自分泌PD-1抗体CAR-T疗法利剑出鞘:实体瘤不再是禁区|2021CSCO名医功夫茶

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*仅供医学专业人士阅读参考
许青教授做客名医功夫茶,分享自分泌PD-1抗体CAR-T疗法在实体瘤治疗中新突破。

2021年2月18日,上海市第十人民医院许青教授团队和上海细胞治疗集团钱其军教授团队在英国医学杂志(BMJ)旗下的癌症免疫治疗杂志(JITC)杂志上发表了一篇使用自分泌PD-1抗体嵌合抗原受体T细胞免疫(CAR-T)疗法治疗晚期难治性卵巢癌的案例[1],该案例是目前国际上首个使用自分泌PD-1抗体CAR-T疗法用于实体肿瘤临床治疗的探索。结果显示,CAR-T治疗不仅具备单纯杀伤肿瘤细胞的功能,还能够引发肿瘤局部免疫反应,能够更好、更持久地诱导抗肿瘤作用。

2021中国临床肿瘤学会(CSCO)年会上,“医学界肿瘤频道”特邀上海市第十人民医院许青教授做客名医功夫茶,谈谈自分泌PD-1抗体CAR-T疗法治疗晚期难治性卵巢癌和恶性胸膜间皮瘤的研究进展。

许青教授(右)做客名医功夫茶

自分泌PD-1抗体CAR-T疗法:

双剑合并,力斩恶瘤

卵巢癌是全世界女性因妇科肿瘤死亡的第二大病因。上皮性卵巢癌(EOC)占所有卵巢恶性肿瘤的90%,而75%的患者在确诊时已属晚期[1]对于晚期难治的卵巢癌,由于其免疫抑制与促血管生成的肿瘤微环境,可供选择的治疗手段有限而疗效不佳。

近年来,CAR-T细胞疗法是血液肿瘤领域的新星。然而,CAR-T细胞疗法在实体瘤领域屡屡受挫。实体瘤异质性高和缺乏良好的抗原靶点是其应用于实体瘤领域的巨大障碍。此外,CAR-T细胞疗法若脱靶作用于正常组织,将造成的严重不良反应。

是否存在一种抗原能够在肿瘤组织高表达,正常组织低表达,能作为CAR-T在实体瘤领域应用的特异性靶点呢?

许青教授团队发现,间皮素(MSLN)就是这样一种靶点,它在卵巢癌组织中高表达,在正常组织中低表达,或许能成为CAR-T应用于实体瘤的有效靶点。

基于以往研究成果,许青教授团队对晚期难治性卵巢癌进行新型的自分泌PD-1抗体CAR-T疗法的探索。该研究分析了一例晚期难治性卵巢癌进行自分泌PD-1抗体CAR-T疗法联合阿帕替尼治疗的疗效。从机制上而言,该疗法具备免疫检查点抑制剂和CAR-T靶向治疗的双重抗肿瘤作用,同时还能改善肿瘤微环境,抑制血管生成。


晚期难治性卵巢癌、恶性胸膜间皮瘤治疗曙光初显

在该临床研究结果中可以看到,使用自分泌PD-1抗体CAR-T疗法后,该例晚期难治性卵巢癌患者不仅出现了影像学可见的病灶缩小(图1),而且,体内细胞因子也出现了明显的变化(图2)。在生存获益方面,患者的无进展生存(PFS)和总生存(OS)时间分别达到了5个月和17个月。

图1:患者使用自分泌PD-1抗体CAR-T疗法治疗前后影像学资料的对比

图2:联合疗法使用周期、CAR-T细胞和PD-1抗体以及体内细胞因子变化情况

许青教授提到,在晚期难治性卵巢癌中取得成功之后,未来还将这一治疗方案扩展至其他瘤种进行探索,例如:在今年的CSCO大会的创新药物专场,研究团队就进行了自分泌PD-1抗体CAR-T疗法在恶性胸膜间皮瘤中的治疗研究。

自分泌PD-1抗体CAR-T疗法

能否开启恶性胸膜间皮瘤诊疗新时代?

恶性胸膜间皮瘤发病率较低,根据2020年的数据显示,全球恶性胸膜间皮瘤的发病率仅占新发恶性肿瘤的0.2%[2]但我国人口基数大,此类患者的数量不少,且晚期患者的治疗选择有限。

值得庆幸的是恶性胸膜间皮瘤与晚期难治性卵巢癌一样,都是间皮素高表达的瘤种。那么,自分泌PD-1抗体CAR-T疗法能否在恶性胸膜间皮瘤取得好的疗效呢?

初步的临床研究结果显示,恶性胸膜间皮瘤的患者在使用自分泌PD-1抗体CAR-T疗法联合阿帕替尼治疗后,无论是安全性还是有效性均达到了研究者的预期结果。

未来,自分泌PD-1抗体CAR-T疗法是否能和其他的肿瘤治疗手段进行联合,以取得更大的疗效,仍需要更多探索。



给传统治疗做加法,

让患者的获益最大化

在晚期难治性卵巢癌治疗的研究中,之所以将自分泌PD-1抗体CAR-T疗法与阿帕替尼进行联合,主要是由于以阿帕替尼为代表的多靶点的抗血管生成药物是当前晚期卵巢癌的治疗选择之一,而且中国临床肿瘤学(CSCO)指南和美国国立癌症综合网络(NCCN)指南中均有相应推荐。

此外,研究者亦想通过对传统治疗手段做加法的方式与标准治疗手段进行对比,以明确患者是否有更多获益。

在机制方面,抗血管生成治疗具备改善肿瘤微环境的作用,可以提升CAR-T对实体瘤的治疗疗效。


CAR-T疗法在实体瘤中的治疗探索

许青教授指出,所有新型的治疗技术或者治疗产品,临床研究的开展均是从后线治疗开始进行探索。随着对后线治疗有效性验证的证据增多,才会逐渐将探索的方向前移,以期早期的患者亦能够得到疗效的改善。

CAR-T目前在血液系统恶性肿瘤中具有令人满意的数据,而且有适应证已经获批,更多适应证也已进入国内外药物监管部门的审批环节。

对于实体瘤的探索,也可以借鉴CAR-T在血液系统肿瘤临床研究的经验,例如:通过外周血肿瘤细胞的靶点检测,从而对CAR-T治疗进行指导。许青教授认为这可能是未来实体瘤早期干预的一个方向。

当然,肿瘤的治疗并非单打独斗即可取胜,不论是早、晚期的干预,均需要多学科、多治疗手段协同作战,以实现让患者生存期和生活质量的双获益。

专家简介

许青 教授

第二军医大学医学博士,主任医师、教授,博士研究生导师。2002-2004年美国佛罗里达州南佛州大学H.Lee.Moffitt肿瘤中心博士后、访问学者。主要研究领域为肿瘤细胞信号传导与肿瘤血管形成。本院肿瘤科主任,同济大学医学院肿瘤系副主任。

长期从事肿瘤的基础与临床研究工作,相关工作获“中国人民解放军军队医疗成果奖、第二军医大学医疗成果奖”等奖励。曾荣立军队三等功一次。以第一作者身份在Nature系列的国际知名学术专业杂志《Oncogene》和《DNA and Cell Biology》发表SCI文章。

 
近年在中华系列等医学专业杂志发表文章数十篇,主编专著两部、参编多部。目前获上海市浦江人才计划等科研基金资助,曾参与并主持国家自然科学基金、军队卫生科研基金、上海市科技发展基金、美国NIH等科研基金资助科研项目。
兼任上海市欧美同学会特聘医疗上海市欧美同学会特聘医疗专家、美国肿瘤研究协会(AACR)会员,《抗癌动态》杂志高级编委等学术任职。《第二军医大学学报》、《解放军军医学报(英文版)》、《中国肿瘤生物治疗杂志》等杂志特约审稿人。
参考文献:

 
[1]αPD-1-mesoCAR-T cells partially inhibit the growth of advanced/refractory ovarian cancer in a patient along with daily apatinib.JITC,2021,9(2):e001162.doi:10.1136/

[2]中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会.中国恶性胸膜间皮瘤临床诊疗指南(2021版)[J].中华肿瘤杂志,2021,43(4):383-394.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20210313-00225.

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